Clase # 9 Simulación en Computadora Prof. Ramón Garduño Juárez Modelado Molecular Diseño de Fármacos

Simulación por computadora: Métodos Una simulación genera configuraciones representativas del sistema de tal forma que valores precisos de propiedades estructurales y termodinámicas se pueden obtener con un tiempo razonable de cómputo. Las técnicas de simulación también permiten el comportamiento tiempo-dependiente de los sistemas atómicos y moleculares a ser determinados, proveyendo una imagen detallada de la forma en la cual el sistema cambia de una conformación a la otra. Las simulaciones son ampliamente usadas como parte integral de los procedimientos experimentales para estudiar la estructura y dinámica biomolecular, tales como la cristalografía de Rayos-X. Los dos métodos más populares son: la Dinámica Molecular y el Monte Carlo

Promedios en tiempo y promedios en conjunto El valor que medimos experimentalmente es un promedio de A sobre el tiempo de la medición (promedio en el tiempo). La fuerza puede ser calculada de la derivada de la función de energía ; la integración de la segunda ley de Newton puede dar una trayectoria que representa el cambio de la posición y el momento del sistema. En principio ésta se puede usar para calcular el promedio en el tiempo. Sin embargo, el costo computacional es demasiado alta. Bolzmann y Gibbs desarrollaron la mecánica estadística, en la cual un sistema que evoluciona con el tiempo es reemplazado simultáneamente por un gran número de replicas del sistema que se está considerando. La Hipótesis Ergódica: El promedio del conjunto es igual al promedio en el tiempo.

Promedios en tiempo y promedios en conjunto Valores tales como la presión o la capacidad calorífica generalmente de las posiciones y momento de N partículas que comprenden el sistema. El valor instantáneo de la propiedad A puede ser escrita como: El valor promedio de una propiedad A puede ser calculada usando la integral:

Promedios en tiempo y promedios en conjunto Para números microscópicos de átomos o moléculas (del orden de 1023, el número de Avogadro es 6.02214199 × 1023 ) no es posible determinar una configuración inicial del sistema, y luego intentar integrar ka ecuación de movimiento que describe su evolución temporal. Boltzmann y Gibbs desarrollaron la mecánica estadística, en la cual un sistema que se desenvuelve es reemplazado simultáneamente por un gran número de replicas del mismo sistema que estamos considerando. El promedio en tiempo es reemplazado por un promedio en conjunto:

Promedios en tiempo y promedios en conjunto De acuerdo con la hipótesis ergódica, la cual es uno de los axiomas fundamentales de la mecánica estadística, el promedio del conjunto es equivalente al promedio en el tiempo. En física y termodinámica, la hipótesis ergódica dice que, sobre largos periodos de tiempo, el tiempo que se pasa en alguna región del espacio fase de microestados con la misma energía es proporcional al volumen de esta región, i.e., que todos microestados accesibles son igualmente probables sobre largos periodos de tiempo. De manera equivalente, ésta dice que el promedio en tiempo y el promedio sobre el conjunto estadístico son los mismos. http://en.wikipedia.org/wiki/Ergodic_hypothesis Bajo condiciones de número constante de partículas, volumen y temperatura, la densidad de probabilidad está dada por la distribución general de Boltzmann :

Elementos básicos de DM y MC DM: calcula la dinámica “real” del sistema. El tiempo promedio se puede calcular de las trayectorias de la simulación. DM es un método determinístico. MC: cada configuración depende de su predecesor, pero no de otras configuraciones previamente visitadas. La probabilidad de obtener una configuración dada es igual a su factor de Boltzmann. El esquema más popular: Método de Metrópolis.

Una breve descripción del método de la Dinámica Molecular La Dinámica Molecular calcula la dinámica “real”, i.e. el comportamiento del sistema, a partir del cual se pueden calcular los promedios en tiempo de las propiedades del sistema. La Dinámica Molecular es un método determinístico, con lo que queremos decir que el estado del sistema en un tiempo dado en el futuro se puede predecir a partir del estado actual. En cada paso, las fuerzas sobre los átomos se calculan y combinan con las posiciones y velocidades actuales para generar nuevas posiciones y velocidades a plazos inmediatos. La fuerza que actúa sobre cada átomo se supone que es constante durante todo el intervalo de tiempo. Los átomos luego se mueven a sus nuevas posiciones, se actualiza el conjunto de fuerzas y un nuevo ciclo de DM comienza. Los promedios termodinámicos se obtienen de la dinámica molecular como promedios en el tiempo usando una integración numérica: M es el número de pasos de tiempo

Los elementos básicos del método de Metropolis Monte Carlo En una simulación de Monte Carlo, cada configuración depende solamente de su predecesor y no de cualquier otra configuración previamente visitada (comportamiento analizado por la teoría de las cadenas de Markov). El método de Monte Carlo genera configuraciones azarosas y usar un conjunto especial de criterios para decidir si la nueva configuración va ser aceptada o no. El criterio está basado en la suposición que las configuraciones están distribuidas de acuerdo a la energía. Las distribuciones de la energía sigue en el factor Boltzmann exp{-V(rN)/kBT}. Esto significa que las configuraciones colmaron energía son aceptadas debido a que tienen la más alta probabilidad de aparecer en el mundo real. Si la energía de una nueva configuración es más alta que la energía de su predecesor, el factor de Boltzmann es comparado con un número generado aleatoriamente con un valor entre cero y uno. Si el número azaroso es más alto del factor de Boltzmann, la nueva configuración (movimiento en el espacio configuracional) es rechazado y la configuración original se retiene para la próxima iteración; si el número azaroso es más bajo entonces el movimiento se acepta y la nueva configuración se convierte en el nuevo estado del sistema. El promedio de las propiedades del sistema se obtienen como un simple promedio sobre el número de los valores calculados:

Comparación entre el Monte Carlo y la Dinámica Molecular DM: se calculan propiedades tiempo dependientes MC: no hay relación temporal DM: puede predecir configuraciones en el pasado y en el futuro MC: no tiene fuerza predictiva DM: tiene energía cinética y energía potencial MC: sólo se usa la energía potencial DM: generalmente se lleva a cabo bajo condiciones de ensamble micro canónico (NVE) MC: realmente se muestre a bajo condiciones de ensamble canónico (NVT)

Calculo de propiedades termodinámicas simples Una simulación se puede usar para calcular propiedades termodinámica es para las cuales no existen datos experimentales, o si tales datos son muy difíciles de obtener. Una simulación también probé información estructural de los cambios configuracionales y de la distribución de tal sistema.

Calculo de propiedades termodinámicas simples Energía Capacidad calorífica Presión Temperatura Funciones de Distribución Radial

Calculo de propiedades termodinámicas simples Energía La energía interna se obtiene fácilmente de una simulación como el conjunto promedio de las energías de los estados que se examinan durante el curso de la simulación: Capacidad Calorífica La capacidad calorífica se define formalmente como la derivada parcial de la energía interna con respecto a la temperatura: La capacidad calorífica se puede calcular al realizar una serie de simulaciones a diferentes temperaturas, y luego al diferenciar la energía con respecto a la temperatura. La diferenciación puede hacerse numéricamente o por ajustar un polinomio a los datos y luego diferenciar analíticamente la función ajustada. La capacidad calorífica también puede ser calculada a partir de una simple simulación considerando las fluctuaciones instantáneas en la energía como sigue: Una forma alternativa de escribir esto:

Calculo de propiedades termodinámicas simples Presión La presión generalmente se calcula usando el teorema virial de Clausius. El virial está definido como el valor esperado de la suma de los productos de las coordenadas de las partículas y de las fuerzas que actúan en ellas. Esto se escribe generalmente como donde xi son las coordenadas y las primeras derivadas del momento pi dan las fuerzas. En un caso ideal, las únicas fuerzas actuantes vienen de las interacciones entre el gas y el contenedor. Se puede demostrar que en este caso el virial es igual a -3PV. El cual se puede obtener directamente de PV = NkBT Las fuerzas entre las partículas de un gas real o líquido afectan el virial, y aquí la presión. El virial total para un sistema real es igual a la suma de la parte de gas ideal (-3PV) y una contribución debida a las interacciones entre las partículas. El resultado obtenido es: Si se escribe como fij, la fuerza actuante entre átomos i y j, luego tendremos la siguiente expresión para la presión:

Calculo de propiedades termodinámicas simples Temperatura En un conjunto canónico la temperatura total es constante. En el conjunto microcanónico, la temperatura fluctúa. La temperatura está directamente relacionada a la energía cinética del sistema como sigue: De acuerdo al teorema de la equipartición la energía de cada grado de libertad contribuye con kBT/2. Si existen N partículas, cada una con tres grados de libertad, Lola energía cinética deberá ser igual a 3NkBT/2. El teorema de equiparticiónn es un principio de la mecánica estadística clásica (no-cuántica) establece que la energía interna de un sistema compuesto por un gran número de partículas en equilibrio térmico se distribuirá asimismo de manera equitativa sobre cada uno de los grados cuadráticos de libertad permitidos para las partículas del sistema. Por ejemplo, en termodinámica, the teorema de equipartición dice que la energía interna promedio asociada con cada grado de libertad de un gas ideal mono atómico es la misma. http://en.wikipedia.org/wiki/Equipartition_theorem

Calculo de propiedades termodinámicas simples Funciones de Distribución Radial Las funciones de distribución radial se usan para describir la estructura de un sistema, en particular de líquidos. Si se considera una coraza esférica de grosor δr a una distancia r de un átomo elegido, el volumen de esta coraza está dado por: Si el número de partículas por unidad de volumen es r, luego el número total en la coraza es 4pr2dry y así el número de átomos en el elemento de volumen varía como r2. La función de distribución por pares, g(r), da la probabilidad de encontrar un átomo (o molécula, si se simula un fluido molecular) a una distancia r de otro átomo (o molécula) comparado con la distribución en el gas ideal significa que g(r) es adimensional.

Calculo de propiedades termodinámicas simples Espacio fase Para un sistema que contiene N átomos, 6N valores son requeridos para definir el estado del sistema (tres coordenadas y tres componentes de momento por átomo). Cada combinación de 3N posiciones y 3N momentos (denotados por GN) define un punto en él espacio fase 6N-dimensional; un conjunto puede ser considerado como una colección de puntos en el espacio fase. La manera en la cual el sistema se mueve a través del espacio fase está gobernada por las ecuaciones de Hamilton: Las propiedades termodinámicas están divididas en dos grupos, mecánicas y térmicas. Las propiedades mecánicas son la energía interna, la presión y la capacidad calorífica. Éstas pueden calcularse directamente de una simulación de MC o de DM. Las propiedades térmicas o en tropicales tales como la energía libre, el potencial químico y la entropía misma no se pueden calcular con precisión sin el uso de técnicas específicas.

Aspectos prácticos de la simulación por computadora Preparando una simulación Cual modelo de energía deberá ser usado para describir las interacciones entre partículas. Corriendo una simulación Configuración Inicial Fase de Equilibrio El sistema evoluciona a partir de una configuración inicial la cual puede no corresponder al mínimo de energía. Fase de Producción Las propiedades simples del sistema son calculadas. El estado del sistema se escribe en un disco duro. Análisis de Datos Escogiendo una configuración inicial Se puede tomar de datos experimentales De estados cercanos al equilibrio Necesita diseño cuidadoso – una fase muy importante del experimento

Límites Condiciones límites periódicas Las simulaciones se llevan a cabo empleando un número relativamente pequeño de partículas. No son capaces de simular las fluctuaciones con una longitud de onda más grande que la longitud de la celda Condiciones límites No-periódicas En el vacío Condiciones periódicas estocásticas

Límites Condiciones límites periódicas Las simulaciones se llevan a cabo usando un número relativamente pequeño de partículas. No son capaces de simular las fluctuaciones con longitud de onda más grande que la longitud de la celda.

Límites Condiciones límites No-periodicas En el vacío Condiciones periódicas estocásticas

Monitoreando el equilibrio Parámetro de orden Mínimo cuadrado del desplazamiento Temperatura Distribución Radial

Energías No-enlazantes Es muy caro el calcular los términos de energía No-enlazante, generalmente se usa una distancia de corte Listas de vecinos no enlazados Distancia de corte basada en grupos Problemas con las distancias de corte

Ensamble Canónico (NVT) Función de Partición Q El punto crucial es que Q se puede calcular separadamente de la de la parte de posición y de la parte de momento. Gas Ideal, no interacciones entre partículas: Q (ideal) Cálculo de la Energía Libre A = - KT ln Q

Calcular las propiedades por integración Calculó del promedio del potencial Imposible de obtener los resultados analíticamente Uso de métodos numéricos en el cálculo de la integral

Quiz 3 (5 min) Conformational analysis From the book we can see that: 5-bond at a 30-degree increment rotation and 1 sec to minimize: 248,832 structures, 69 hrs; 7-bond: 36 million structures, 415 days Question: If there are 3-bond at 30 degree increment rotation and 1 sec to minimize: how many structures we need to check? how many hours needed?