Oncogenes

Oncogenes Definición: genes causantes del cáncer, derivan de proto-oncogenes, genes celulares que promueven el crecimiento y diferenciación normales. Son alteraciones (mutaciones) de los proto-oncogenes, que llevan a un crecimiento y multiplicación descontroladas.

Proto-oncogenes. Misma secuencia de bases que un oncogen, pero permanece silente, sin alcanzar su expresión fenotípica. Forman parte de la carga genética de las células normales y codifican para la síntesis de moléculas polipeptídicas, muchas de las cuales se comportan como factores de crecimiento, o sea, que determinan un estado mitogénico.

Cómo se descubrieron los proto-oncogenes. Primeramente como “pasajeros” en genoma de retrovirus transformadores agudos. Se descubrieron secuencias tranformadoras extrañas (oncogenes víricos o v-onc) Estas secuencias v-onc eran casi idénticas a secuencias encontradas en el ADN celular normal. Como se descubrieron primero en virus, los proto-oncogenes se desigan según sus homólogos virales.

Formas de activación de un proto-oncogen Tranducción retroviral Mutagénesis insercional El provirus se inserta en la vecindad de un proto oncogen y cambia su estructura transformándolo en un c-onc. Transfección de ADN

Productos proteícos de los oncogenes. Producción de oncoproteínas Estas carecen de elementos reguladores y su producción no dependen de factores de crecimiento. Hay una multiplicación no regulada de células.

Pasos de la proliferación celular en condiciones normales. Unión de F.C. En el receptor de membrana. Activación transitoria y limitada del receptor, el cual activa otras proteínas en la membrana. Transmisión de las señales por el citosol al núcleo. Activación de factores que inician transcripción del ADN.

Clasificación de los oncogenes Según codifiquen: Factores de crecimiento. Receptores para factores de crecimiento. Péptidos de señalización intracelular. Proteínas nucleares.

Factores de crecimiento. Las mutaciones de genes que codifican factores de crecimiento pueden volverlos oncogénicos. Es común que otros oncogenes (ras) produzcan una excesiva expresión de los genes de F.C. Otros oncogenes (c-sis) en algunos cánceres codifican homólogos de los facores de crecimiento de fibroblastos (FGF).

Receptores de factores de crecimiento. Se han econtrado varios oncogenes que codifican receptores de F.C. Activación persistente de la tirosina cinasa sin que se ligue el F.C. Las mutaciones pueden ser de dos tipos: 1) que se trunque el receptor. 2) mutaciones puntuales. Los receptores más afectados son lo para EGF.

Proteinas transductoras de señales Reciben señal de receptor activado por ligando, y transmiten esta al interior celular via 2ndo mensajero que va al núcleo. Presencia de oncoproteinas que imitan la funcion de estas. Se ubican en la lámina interna de la membrana celular. Dos agrupaciones típicas: 1- Proteínas Ligadoras de GTP 2- Tirosina cinasas no asociadas a receptores.

Proteinas ligadoras de GTP Proteínas: ras y G. Alteraciones de estas, representadas por oncoproteinas (ras): 30% aprox de todos los tipos de tumor generados en el hombre. Ras: controla mitogénesis inducida por factores de crecimiento. Ras normales existen en dos modalidades: 1- Activa: Tienen GTP unido: pasan la señal, que activa a una cinasa-c. 2- Inactivas (quiescentes) : Ligan GDP: no pasa la señal.

Para que se inactive la proteina, debe actuar una GTPasa sobre el GTP unido a ella. Asi ocurre hidrolisis y se restaura el GDP y por lo tanto la inactivación de la proteína y de la señal. Efectivizan la función de las GTPasas las GAP: (Prot. Activadoras de GTPasas). Cuando existe la oncoproteína para ras, esta liga GAP pero su efectividad es deficiente. Por lo que no se cambia GTP por GDP, y asi sigue activada toda la via de la señal.

Prot. Cinasas no asociadas a receptores Ubicadas tambien en lámina interna. Fosforilan objetos intracelulares como respuesta a estímulos extracelulares para crecimiento. Cuando aumenta su función de cinasas, es porque a ocurrido una mutación y por ende se han generado oncogenes. Proteínas con potencial transformante se han ubicado como v-oncs en retrovirus animales. Ej: v-abl, v-fes, entre otros... Rara vez se han activado para generar tumores humanos. Ej: c-abl.

Modelos de acción de los genes ras

Proteinas reguladoras nucleares. Debido a que en el núcleo esta el centro operativo de la división celular, aqui se localizan diversos proto-oncogenes y oncogenes con sus respectivas proteínas. Algunos oncogenes de los cuales se han localizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun y fos. C-myc seria el más encontrado en tumores humanos. Su versión normal esta a cargo de la respuesta de crecimiento temprana inmediata. Al estar como oncogen hay producción excesiva y persistente de su proteína lo que genera el tumor. Ej: linfoma de Burkitt.

Activación de los oncogenes. Paso de proto-oncogen a oncogen. Dos maneras en que puede ocurrir: 1- Cambio estructural del gen. 2- Alteración en la regulación de la expresión del gen. En este caso se facilita la aparición de una proteína normal para crecimiento celular, pero cuando no es requerida. En mayor detalle lo que estaria ocurriendo en los casos recien dichos seria:

1- Mutación puntual: 90% de los adenocarcinomas pancreáticos y los colangiocarcinomas. 50% de los tumores de cólon, tiroides y endometrio. 2- Translocaciones cromosómicas: Causan expresión excesiva de proto-oncogenes y podria haber mutación. Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del gen c-myc del crs 8 al crs 14q segmento 32. Primero su expresión estaba bajo control, luego del cambio aumento.

Genes supresores de tumores. Genes que producen la síntesis de productos que frenan el crecimiento y la multiplicación celular. Tienen influencia en la carcinogénesis cuando se inactivan sus dos copias (del gen). Cuando están inactivados la célula genera un fenotipo tumoral.

FIN