Armonización Regulatoria en las Américas PROGRAMA INTERNACIONAL DE BIOFARMACIA Universidad de Costa Rica 11-14 de septiembre de 2006 Muy buenos días a todos…….es un enorme placer encontarrme esta mañana compartiendo con todos ustedes en este estupendo Campus de la Universidad de Costa Rica…….Y aún más teniendo el priviliegio de compartir con los queridos colegas y amigos Lidiette Fonseca de Costa Rica, con quien hemos compartido muy gratos momentos en el Grupo de Bioequivalencia de la Organización panamericana de la Salud, con Marival Bermejo de la Universidad de Valencia que desde hace ya algunos años ha estado colaborando con mi páis y con otros de la región de manera entusiasta y desinteresada….En Chile Marival ya tiene un verdadero Fan Club de colegas que la respetan y admiran por sus conocimientos, su histrionismo y su simpatía, con la querida Colega Helgi Jung, gran docente y experta en el tema de bioequivalencia, que entrega sus conocimentos con mucha paciencia y dedicación, con James Polli destacado científico de la Universidad de Maryland, jovial entusiasta, con su sonrisa siempre a flor de labios y dispuesto a colaborar con quienes le necesitan y con el Dr. Gordon Amidon, distinguidísimo científico de la Universidad de Michigan, que fue recientemente distinguido en el Congreso de la Federación Internacional Farmacéutica FIP, en la ciudad de Salvador Bahía, recibiendo todo el cariño y el reconocimiento de quienes le conocemos y estimamos profundamente por su sencillez y su gran sentido de generosidad…..considero mi deber destacar esta mañana que gracias a su persona se pudo hacer realidad este Programa de Biofarmacia…., que comenzó en el año 2003 en Santiago de Chile, ….para los países de nuestra región de Latinoamérica, porque cuando tímidamente solicitamos su colaboración siempre estuvo dispuesto a brindarla. Porque entendió que lo que más necesitábamos en nuestros países era lograr un mejor nivel de conocimientos en muchas materias vinculadas con medicamentos…..Créanme que me siento sinceramente privilegiada de tener la posibilidad de Dra. Q.F. Regina Pezoa Reyes Unidad de Biofarmacia Instituto de Salud Pública de Chile

Todos los países de las Americas INICIATIVA RELEVANTE PANDRH Pan American Network for Drug Regulatory Harmonization Todos los países de las Americas FIFARMA-Innovadores ALIFAR-Genéricos

Pan American Health Organization Promover la armonización en las Américas, para mejorar la salud en la región al facilitar la disponibilidad de productos farmacéuticos de seguridad, eficacia, y calidad comprobadas Fortalecer la estructura regulatoria in Latino America tanto como las autoridades reguladoras de los medicamentos

Conferencias PANDRH I Conferencia: Noviembre 1997 Estableció un foro hemisférico II Conferencia : Noviembre 1999 Estableció PANDRH III Conferencia : April 2002 Entregó el soporte para los procesos de armonización in las Américas y las propuestas preliminares para priorizar el trabajo de los diferentes PANDRH Working Groups IV Conference: Marzo 2005 Revisión of 10 documentos técnicos prepados por diferentes PANDRH Working Groups

Oficialmente quedó establecida la PANDRH II Pan American Conference on Drug Regulatory Harmonization Washington, D.C 2-5 November 1999 Oficialmente quedó establecida la PANDRH Se consideró a la Armonización como la búsqueda de una base común dentro del entramado de estándares internacionalmente aceptados, teniendo en cuenta las diferencias políticas, de salud y de realidades legislativas entre los países de la región Se consideraron aceptables algunas diferencias atendiendo las diferentes realidades y capacidades entre los países de la región

Priorización de Tópicos Primero: Temas Urgentes GMP BD/BE GCP Falsificación Segundo: Temas Importantes Agencias Regulatorias de Medicamentos Tercero: Temas Recomendables Farmacopeas

Pan American Network for Drug Regulatory Harmonization PARTICIPANTES Pan American Conference Todos los reguladores desde on Drug Regulatory Harmonization PAHO/WHO M. S. Asociaciones Industriales Secretariado Innovadores y Genericos • Executivo PAHO/WHO Grupos Economicos Andean CARICOM Steering Committee MERCOSUR NAFTA Grupos de Consumidores Academia WG WG WG Asociaciones Prof. Iniciativas De Armonización

Grupos de Trabajo PANDRH Se formaron Grupos de Trabajo para cada Tema Responsabilidades: Desarrollar programas de entrenamiento basados en las conclusiones y recomendaciones Desarrollar instrumentos armonizados

Miembros Actuales del Working Group en Bioequivalencia Coordinator: Justina Molzon (FDA) Technical Lead: Lizzie Sanchez (FDA) ALIFAR: Silvia Giarcovich Argentina: Ricardo Bolaños Brazil: Silvia Storpitis Canada: Conrad Pereira Chile: Regina Pezoa Reyes Costa Rica: Lidiette Fonseca FIFARMA: Loreta Marquez/Janeth Mora Venezuela: Irene Goncalves USP: Roger Williams University of Texas: Salomon Stavchansky

Reuniones del Grupo de Trabajo en BE Septiembre 14, 2000—Washington, DC III Conferencia Abril 24-26, 2002 Diciembre 3-4, 2002—Caracas, Venezuela Febrero 14-15, 2003—Brasilia, Brazil Agosto 11-12, 2003—Mexico City, Mexico Abril 28-30, 2004—Antigua, Guatemala IV Conferencia Marzo 2-4, 2005 Agosto 8-10, 2005—Panama Mayo 21-24, 2006—Montevideo, Uruguay

Primera Reunión del GT en BE Septiembre 14, 2000—Washington, DC Centrado en la seleccción de temas para el entrenamiento En el desarrollo de un programa modular de entrenamiento Se asignaron recursos materiales para el desarrollo de los módulos de entrenamiento modules Se decidió que todos los Materiales serían traducidos al español

Segunda Reunión del GT/BE Diciembre 3-4, 2002—Caracas, Venezuela Se trabajó en: Criterios para priorizar los BE estudios de BE en los países de la región donde aún no se desarrollaban Criterios para la Selección del producto Comparador Indicadores a ser utilizados por el GT/BE para seguir el proceso de implementación de la BE en la región

Tercera Reunión del GT/BE Febrero 14-15, 2003—Brasilia, Brazil Se revisaron las recomendaciones de PANDRH III Se Definió la MISION DEL GT/BE The working group should contribute to harmonized bioequivalence criteria for the interchangeability of pharmaceutical products in the Americas Se priorizaron Objetivos

Cuarta Reunión del GT/BE Agosto 11-12, 2003—Ciudad de México, Se desarrollaron Listas Priorizadas de Medicamentos, con base científica, para los productos que requíeren estudios de BE in vitro y/o in vivo y de aquellos que no los requieren

Quinta Reunión del GT/BE Abril 28-30, 2004—Antigua, Guatemala Grupo revisó los borradores de los documentos consolidados: “Science based criteria for products requiring in vitro and/or in vivo BE studies and those not requiring BE studies” “Strategy for countries to harmonize the list of products requiring BE studies” Se cambió el título: Science based criteria for bioequivalence testing and bio-waivers AND strategic framework for implementation

Misión Aprobada El GT/BE contribuirá a establecer criterios armonizados para la intercambiabilidad de productos farmacéuticos en la región de las Américas

Objetivos Priorizados Aprobados 1. Desarrollar Criterios con base científica para la selección de los productos que requieren Estudios de BE in vitro and/or in vivo BE y aquellos que no requieren estudios de BE 2. Desarrollar listas priorizadas de aquellos productos farmacéuticos para los cuales son necesarios los estudios de BE in vivo 3. Desarrollar una lista de aquellos productos farmacéuticos para los cuales NO son necesarios los estudios de BE 4. Desarrollar una lista de Productos Comparadores para ser empleada en la región de las Américas

Objetivos Priorizados Aprobados 5.Desarrollar recomendaciones y Guías para la interpretación, evaluación y aplicación de los principios de BE basados en la ciencia 6.Promover y apoyar a los países de las Américas en la educación y capacitación para implementar los principios de la BE

Objetivos Priorizados Aprobados 7. Promover la bioequivalencia de los productos farmacéuticos en las Américas 8.Ajustar los Programas de Capacitación ( entrenamiento) de acuerdo a la experiencia regulatoria de implementación de BE dentro de la red de PANDRH 9.Desarrollar indicadores para evaluar la implementación de la BE en las Américas

Documentos Borradores presentados Science Based Criteria for bioequivalence testing (in vitro and in vivo), bio-waivers, and the strategic framework for its implementation Un avance en la aplicación de los estudios de BE en la region

Recomendaciones a las Autoridades Reguladoras Nacionales de Medicamentos Promover la armonización de listas de ingredientes activos de los productos para los cuáles se requieren estudios de BE, utilizando como documento de Referencia la estartegia presentada por el GT/BE, que se basa en el criterio de riesgo sanitario y las realidades específicas observadas en cada país.

Sexta Reunión del GT/BE August 8-11, 2005—Panama El Grupo analizó las estrategias nacionales de Panamá para la implementación de la BE Discutió el Documento borrador de WHO respecto de la BE de multisource drugs Continuó trabajando en el documento: Science Based Criteria for bioequivalence testing (in vitro and in vivo), bio-waivers, and the strategic framework for its implementation

Séptima Reunión del GT/BE May 21-25, 2006—Montevideo, Uruguay El GT/BE concluyó el documento : Science Based Criteria for bioequivalence testing (in vitro and in vivo), bio-waivers, and the strategic framework for its implementation El GT/BE acordó referir al documento de OMS (WHO document) relativo a la bioequivalencia de multisource drugs Después de esa reunión se colocó el documento en la Web para recibir comentarios. www.paho.org/english/ad/ths/ev/REDParf-home. htmwww.ops-oms.org/spanish/ad/ths/ev/REDParf-home.htm GT/BE participó activamente en el Seminario Nacional sobre Bioequivalence

CASO BRASIL… In 1999 se crea la Agencia Brasilera de Vigilancia Sanitaria, ANVISA Esto implicó: Inversión en Infraestructura, Personal entrenado para evaluar los “dossiers” presentados a ANVISA, de: - Equivalencia Farmacéutica - Informes de Estudios de Bioequivalencia

CASO BRASIL En el año 2000 ANVISA se adscribe a PANDRH (Pan American Network for Drug Regulatory Harmonization) – Coordinada por PAHO/WHO Bioequivalence Working Group – PANDRH El trabajo en este grupo ha sido muy importante como una forma de discutir aspectos importantes con especialistas de Argentina, Canadá, Costa Rica, Chile, USA, Venezuela y otras DRAs e instituciones In 1999 there was the creation of the Brazilian Agency of Sanitary Surveillance (ANVISA) with the following implementation of Generic Drugs based on Therapeutical Equivalence and Interchengeability. This implied on the creation of infrastructure, with a trained personel to evaluate the dossiers submitted to ANVISA, related to the evaluation of Pharmaceutical Equivalence and Bioequivalence Reports

Proceso de Aprobación de Medicamentos Genéricos en Brasil COMPAÑÍA FARMACEUTICA ADMINISTRACIÓN GENERAL DE MEDICAMENTOS GENÉRIOS EVALUACIÓN CMC EVALUACIÓN DE BIOEQUIVALENCIA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Informe Técnico Requerimientos Adicionales Aprobación GMP Estudios BE Centros Certificados por ANVISA

CASO BRASIL…. El proceso de Revisión de los dossiers es realizado por farmacéuticos, de acuerdo con los requerimientos establecidos em la Resolution RDC nº 135/03 para las fases: Analítica Clínica Estadística Con el apoyo de Médicos y Estadísticos In 1999 there was the creation of the Brazilian Agency of Sanitary Surveillance (ANVISA) with the following implementation of Generic Drugs based on Therapeutical Equivalence and Interchengeability. This implied on the creation of infrastructure, with a trained personel to evaluate the dossiers submitted to ANVISA, related to the evaluation of Pharmaceutical Equivalence and Bioequivalence Reports

CASO BRASIL…. Los principales problemas que se han encontrado en ANVISA en los estudios de BE, se han debido a : Diseño Inadecuado Informe de la Parte Analítica - Datos de estabilidad - Cromatogramas - Estándares internos - Curve de calibración - Controles de calidad

CASO BRASIL….

CASO BRASIL…. Los problemas detectados han derivado en Nuevas Inspecciones por parte de: Profesionales de Inspección Profesionales del Grupo de BE de ANVISA - Datos de estabilidad - Cromatogramas - Estándares internos - Curva de calibración - Controles de calidad

CASO BRASIL…. Centros de BE certificados por ANVISA : 26 Nacionales: 10 Públicos y 16 Privados 19 Internacionales - Alemania (1) - Australia (1) - Canadá (2) - Estados Unidos (3) - India (10) - Italia (2)

CASO BRASIL…. Los problemas observados en los Informes de los Estudios de BE: Son dados a conocer a las empresas mediante “CARTA DE DEFICIENCIA” El 40 % de los Problemas críticos encontrados en los Informes de Estudios de BE se deben a DEFICIENCIAS ANALíTICAS

CASO BRASIL…. Iniciativas Recientes de ANVISA: Establecer una Red Nacional de Centros que realizan los estudios, incluyendo los Centros Públicos y Privados Organizar Talleres de Discusión Nacional de los principales puntos relacionados com los problemas analíticos encontrados em los estudios de BE

PRESCRIPCION GENERICOS Y SUSTITUCION FARMACEUTICA Pacientes: posibilidad de elegir entre medicamentos bioequivalentes a menor precio Reducción gasto de medicamento y costos de la atención de la salud

Division of Chemistry III CASO USA : Office of Generic Drugs Director Gary Buehler, R.Ph. Director for Science Lawrence Yu, Ph.D. Deputy Director Robert West, R.Ph. Associate Director for Operations and Communications Rita Hassall, RN, MN Associate Director for Medical Affairs Dena Hixon, M.D. Microbiology Review Team Neal Sweeney, Ph.D. Associate Director for Chemistry Frank Holcombe, Ph.D. Division of Labeling & Program Support Peter Rickman Director Division of Chemistry I Rashmi Patel, Ph.D. Director Division of Chemistry II Florence Fang Director Division of Chemistry III Vilayat Sayeed, Ph.D. Director Division of Bioequivalence Dale Conner, Pharm.D. Director

Personal - OGD Total 201 Químicos 76 Bioequivalencia/Pharmacología 31 Farmaceúticos/Jefes Proyectos 65 Oficina Médica 3 Matemáticos/Estadísticos 2 Microbiólogos 6 Especialistas IT 2 Admin/ Staff de Soporte 16 As of June 10, 2002 On Board

¿Cual es el enfoque de la oficina de OGD? Comparar eficiente y consistentemente la calidad y eficacia de medicamentos genéricos con sus correspondientes medicamentos de marca. El proceso incluye pero no está limitado a: evaluación de bioequivalencia, sino que inspección de la planta de manufactura y CROs , evaluación de parte química y microbiología, y evaluación del etiquetado.

NDA vs. ANDA Producto de Marca Producto Generico NDA Requirements ANDA Requirements 1. Química 1. Química 2. Manufactura 2. Manufactura 3. Controles 3. Controles 4. Etiquetado 4. Etiquetado 5. Pruebas/Insp 5. Pruebas/Insp 6. Estudios Animales 7. Estudios Clinicos 6. Bioequivalence 8. Biodisponibilidad

Proceso para aprobar medicamentos genéricos ANDAs

Generic Drug Review Process APPLICANT Generic Drug Review Process ANDA Refuse to Receive Letter Application Review Acceptable & Complete N Y Request for Plant Inspection Chemistry & Micro Review Labeling Review Bioequivalence Review PreApproval Inspection Results OK? Chem/Micro OK? Labeling OK? Bioequivalence OK? N N N N Y Y Y Y Approval Withheld until Results Satisfactory Not Approvable Letter Bio Deficiency Letter APPROVED ANDA

Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations Libro Anaranjado (Orange Book) Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations

Historia y propósito de Orange Book I Propuesto en Enero de 1979 y completado en Octubre de 1980 Contiene todos aquellos fármacos aprobados como seguros y eficaces Designa los productos de referencia a utilizarse en estudios de bioequivalencia para comparar con los productos genéricos Sirve para divulgar información referente a equivalentes terapéuticos a agencias regulatorias estatales, médicos, farmacéuticos, y el público en general Promueve la idea de minimizar los costos en el cuidado de los pacientes

PARA MÁS INFORMACIÓN: http://www.fda.gov/cder/ob/default.htm

FEFAS desarrolló un cuestionario En el año 2002 para contribuir al diagnóstico de los avances en BA/BE en Latinamerica El documento fué ampliamente distribuído a través de la Secretaría de la Federación Farmacéutica Sudamericana, FEFAS Se recibieron respuestas de 10 países de la región

BRASIL ARGENTINA Regulatory Agency “ANMAT” www.anmat.gov.ar E-mail e-mail@anmat.gov.ar BRASIL Conselho Federal de Farmacia “CFF” www.cff.org.br E-mail: presidencia@cff.org.br Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria “ANVISA” www.anvisa.gov.br ggmeg@anvisa.gov.br

Instituto de Salud Pública de Chile “ISP” www.ispch.cl rpezoa@ispch.cl; amconcha@ispch.cl COLOMBIA Colegio Nacional Q.F. De Colombia E-mail: cnqf@hotmail.com MEXICO Universidad Nacional “UNAM” www.unam.mx E-mail: helgi@servidor.unam.mx

Universidad de Panamá “UP” www.up.ac.pa Vaturner@ancon.up.ac.pa PARAGUAY Universidad Nacional de Asunción Web page. www.qui.una.py E-mail: decano@qui.una.py PUERTO RICO Colegio de Farmacéuticos Web page: www.cfpr.org E-mail:cfpr2000@coqui.net

Laboratorios Antillanos Edmar, S.A. E-mail: laaned@codetel.net.do REPUBLICA DOMINICANA Laboratorios Antillanos Edmar, S.A. E-mail: laaned@codetel.net.do VENEZUELA Ministerio de Salud y Desarrollo Social Web page: www.msds.gov.ve E-mail:gerenciamedicamentos@msds.gov.ve

Su país necesita más actividades de educación y capacitación ???

Indique los tópicos para los cuáles se requiere la participación de expertos extranjeros 90% Teoría y Principios Básicos del BCS G Diseño de los estudios de Disolución in vitro para las bioxenciones basándose en el BCS

POLITICA DE MEDICAMENTOS EN CHILE Propósito centrado en las personas

EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA, BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA MINISTERIO DE SALUD INSTITUTO DE SALUD PUBLICA CHILE Unidad de Biofarmacia ATRIBUTOS DE LOS MEDICAMENTOS CALIDAD EFICACIA SEGURIDAD Ámbito de Acción de la Unidad de Biofarmacia: Mandato establecido en artículo 41 del DS 1876/95 (Última Modificación Febrero de 2005 )

En cuanto a exigencia de la Equivalencia Terapéutica (EQT) por parte de las autoridades regulatorias, el ISP adoptó los Criterios establecidos por OPS-OMS para los países en vías de desarrollo: Etapa 3 Etapa 2 Con plazos acordes realidad nacional Etapa 1 Proceso Gradual Por ello en el ISP se adoptaron los criterios que aquí se indican: a) Que el proceso fuese gradual y extensamente difundidos a nivel de todos los interesados, incluyendo el ambiente académico, que no mencioné antes, pero que sin lugar a dudas a contribuído de manera relevante en el proceso de elaboración de la normativa en Chile. Vencer barreras de déficit en infraestructura humana y tecnológica *

1. LINEAS DE ACCION APLICACIÓN DE LA NORMA ELABORACIÓN DOCUMENTOS NORMATIVO-TECNICOS CAPACITACIÓN Previa a oficialización Norma EQT APLICACIÓN DE LA NORMA

2. ACTIVIDADES REALIZADAS a) DOCUMENTOS Política Nacional de Medicamentos en la Reforma de Salud ; Res Ex Nº 515 MINSAL del 02/04/2004 Modificaciones al DS 1876/95, COMISIÓN ISP-MINSAL (Res Ex 2003 al 2005) Norma que define criterios para establecer equivalencia terapéutica; Res Ex Nº 727 del 14/11/2005 Listas de principios activos que deben establecer equivalencia terapéutica mediante estudios in vivo o in vitro ; Reso Ex Nº726 del 14/11/2005

2. ACTIVIDADES REALIZADAS b) CAPACITACIÓN: Organización de….. Curso Internacional de Estabilidad de Medicamentos, Santiago, Abril 2003 Curso internacional Biofarmacia 1, Santiago, Agosto 2003; Iquique Abril 2004 Curso Internacional Biofarmacia 2, Iquique Abril 2004 Curso Internacional Biofarmacia 3, Valparaíso Abril 2005 Curso Taller (Workshop) Disolución de Medicamentos; Valparaíso Julio 2005 Curso Internacional Biofarmacia 4; Santiago Diciembre 2005 (AGRADECIMIENTOS; Drug Delivery Foundation, Universidad Michigan USA) . CERTIFICACION ON LINE Discos Compactos

3. TAREAS EN DESARROLLO DAR CUMPLIMIENTO RESOLUCIÓN EXENTA Nº 159, 10 Marzo 2006, del MINSAL, lo que implica: a) Elaboración Documentos Técnicos: Árbol de Decisión para la Selección de Medicamentos Comparadores (Productos de Referencia ) para los estudios de EQT Lista Oficial de Medicamentos Comparadores (Productos de Referencia ) para los estudios de EQT Guía para Verificación (ChecK-List) de los Centros que realizan Estudios de EQT in vivo Guía para Verificación (ChecK-List) de los Laboratorios que realizan Estudios Cinéticos in vitro para optar a bioexenciones Diseño de los POS para manejo de documentos relacionados con los estudios de EQT (se considera elaboración de los mismos)

3. TAREAS EN DESARROLLO b) Establecer Sistema de Fiscalización de los Centros que realicen los estudios de EQT in vivo y de los laboratorios que realicen los estudios in vitro para optar a una bioexención c) Elaboración de Proyectos de Investigación, asociada la Unidad con Facultad de Farmacia Universidad del país: d) Adecuación de infraestructura de laboratorios de investigación y oficinas para la Unidad de Biofarmacia, dentro de un macro proyecto del Departamento de Control Nacional

Iniciativa Reciente de Armonización…. En el año 2006 se ha creado el PANDRH Network of Technical Discussion Iniciativa importante para las Agencias Regulatorias, porque permitirá adoptar acuerdos regionales respeto de temas tan importantes como los estudios de BE de los medicamentos Antirretrovirales y llevar a mejor nivel los conocimentos en materias vinculadas con la Validación de Métodos Bioanalíticos utilizados en estudios de BE y la promoción de las bioexenciones

Esfuerzos solidarios….. Más y Mejores avances !!!!