TRATAMIENTOS SISTEMICOS DEL CANCER Lucía Delgado Prof. Agda. Servicio de Oncología Clínica Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina TRATAMIENTOS SISTEMICOS DEL CANCER Cefa, 2008

TRATAMIENTO DEL CANCER interdisciplinario Radioterapia T. sistémico Cirugía

Tratamientos sistémicos del cáncer 60-70% de los pacientes con cáncer desarrollan metástasis

Papel de los Tratamientos Sistémicos neo-adyuvancia conservación de órganos adyuvancia curativo Paliativo a/v curativo prevención Enf diseminada Enf local/regional Presunt sano Cirugía/RT QT concurrente con RT

Breve historia de los tratamientos sistémicos del cáncer 1890 Toxina de Coley: Comienzos de la inmuno-terapia Huggins: Orquiectomía en ca. próstata 1941 1896 Beatson: Comienzos de la hormono-terapia WW II 1956 Curación del primer cáncer diseminado: coriocarci-noma 2007 1997 Rituximab: Comienzo de la “era” de las terapias moleculares

Tratamientos sistémicos del cáncer Endocrinoterapia Quimioterapia Terapias dirigidas contra blancos moleculares Inmunoterapia Terapia génica Radioisótopos (Ej: tratamiento con 131I del cáncer de Tiroides)

Endocrinoterapia Tumores hormonodependientes Mama Próstata Endometrio Hormonas implicadas Estrógenos Andrógenos

Hormonas esteroideas sexuales Mecanismo de acción Unión a receptores intracelulares específicos RE RA Factores de transcripción

Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral Supresión de la producción hormonal Bloqueo de los receptores hormonales

Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral Supresión de la producción hormonal 1- ooforectomía (premenop), orquiectomía - quirúrgica - radiante - agonistas LH-RH 2- inhibidores aromatasa (postmenopáusica)

Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral Bloqueo de los receptores hormonales - antiestrógenos: Tamoxifeno - antiandrógenos: esteroideos (ciproterona) no esteroideos (flutamida)

Expresión Tumoral de los Receptores Hormonales Cáncer de mama RE+ aprox 70% RP: indicador de un RE funcionante RE+RP+ aprox 40% Cáncer de próstata RA+

RE y RP: factores predictivos de la eficacia de la Hormonoterapia % Respuestas RE+ RP+ (40%) 50% - 80% RE+ RP- (25%)  30% RE- RP- (30%) < 10% RE y RP: factores predictivos de la eficacia de la Hormonoterapia

Quimioterapia

Agentes Quimioterápicos Clasificación según su Mecanismo de Acción nucleótidos antimetabolitos Inhibidores de topo-isomerasa Alquilantes Sales de platino ARN proteínas antimicrotúbulo - Ciclo dependientes - Fase inespecíficos o específicos

Ciclo dependientes pero fase inespecíficos Ej: antimicrotúbulo antimetabolitos Ciclo dependientes pero fase inespecíficos Ej: alquilantes Ciclo independientes (también actúan en G0) Ej: antraciclinas

Agentes que causan daño directo del ADN alquilantes CICLOFOSFAMIDA sales de platino CISPLATINO inhibidores de la topoisomerasa Topo II ANTRACICLINAS ETOPOSIDO Topo I ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA: CPT11 (irinotecan)

Antimetabolitos Inhibidores de enzimas claves en la síntesis de purinas o pirimidinas - 5-FLUOROURACILO (Timidilato sintetasa) Capecitabina - METOTREXATE (DHFR) Análogos de bases - GEMCITABINA

Agentes antimicrotúbulo Alcaloides de la vinca - VINCRISTINA Taxanos - PACLITAXEL - DOCETAXEL

Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia I- Características del tumor II- Características del tratamiento III- Características del paciente

Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia I- Características del tumor fracción de crecimiento resistencia a drogas (heterogeneidad celular) tiempo de evolución tratamientos previos

Cinética del Crecimiento Tumoral 109 106 Masa de 1 cm (1g) Masa de 1 mm (1mg) Sin tratamiento Tratamiento no curativo Recidiva clínica resistencia Tratamiento curativo

Resistencia a Drogas Primaria o Secundaria Mecanismos 1- Resistencia a una droga - en la acumulación de la droga por déficit del transportador específico - alteración del metabolismo de la droga - de la reparación del daño o de la tolerancia al daño - modificación del blanco terapéutico (ej: amplificación, etc)

Glicoproteína-P 2- Resistencia a Múltiples Drogas membrana celular citoplasma citotoxina Glicoproteína-P Clasico: Fenotipo MDR1 Otros: - MRP (multidrug resistance protein) - Alteración de mecanismos de apoptosis -etc

Eficacia de la Quimioterapia VARIABLE SEGÚN EL TIPO DE TUMOR 1- Cánceres quimiocurables Coriocarcinoma Tumores germinales testiculares LLA del niño Enf de Hodgking Algunos LNH

Tipo de tumor y eficacia de la quimioterapia 2- Cánceres inicialmente quimiosensibles y refractarios en la evolución (la quimioterapia prolonga la sobrevida) Adenocarcinoma de mama Adenocarcinoma de ovario Cáncer de pulmón a células pequeñas 3- Cánceres en general quimioresistentes Melanoma Adenocarcinoma de riñón

Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia II- Características del tratamiento Mono vs Poliquimioterapia Dosis Frecuencia de administración

Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia III- Características del paciente Estado general Edad Comorbilidades

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Agentes dirigidos contra una molécula o vía molecular específica implicada en el crecimiento y progresión tumoral

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Receptores de Factores de Crecimiento Tirosino-Kinasas que forman parte de las vías de transducción de señales entre los receptores de membrana y el núcleo Proteínas relacionadas con la angiogénesis Proteínas antiapoptóticas , etc.

Terapias Dirigidas Contra Receptores de Factores de Crecimiento Agentes anti-EGFR Agentes anti- erbB2/HER2

EGFR y erbB2/HER2 forman parte de la familia erb

PORCENTAJE QUE EXPRESAN EGFR Expresión de EGFR en los tumores 14-91% 25-77% 40-80% 80-100% PORCENTAJE QUE EXPRESAN EGFR Pobre Cabeza y cuello Mama Colon CBP cels. no pequeñas PRONÓSTICO TUMOR Expresión de EGFR en los tumores más frecuentes

Mecanismos de inhibición de EGFR Cetuximab (Erbitux®) Gefitinib (Iressa®) Erlotinib (Tarceva®) X Membrana plasmática Proliferación Núcleo Inv. y metástasis Angiogénesis

Inhibición de erbB2/HER2 AcMo anti Her2: Trastuzumab (Herceptin®) Her2 / erbB2: sobreexpresado en el 20-25% de las pacientes con cáncer de mama Trastuzumab: Util en las pacientes con tumores Her2 +++

Agentes contra otras TK IMATINIB (Glivec®) STI571 Pequeña molécula inhibidora de la actividad TK de - Bcr/abl: proteína quimérica resultante de la t 9:22 (Cr Filadelfia) - otras TK como c-kit Translocación recíproca entre cr 9 y cr 22 formando un cr 9 extra largo y el Cr Filadelfia (Ph1) que contiene el gen de fusión abl-bcr

IMATINIB (Glivec®) Aprobado como monodroga para el tratamiento de: - LMC (LLA Cr. Filadelfia+) - GIST : tumores gastrointestinales estromales - metastásico o irresecable kit + Disponible y aceptado a nivel mundial Imatinib: 50-70% respuestas Primer paciente tratada con Imatinib 2000 2003 QT: 5% respuestas GIST M1 Administración diaria v/o Es la TM de mayor eficacia en el tratamiento de tumores sólidos

Terapias Dirigidas Contra Proteínas inductoras de Angiogénesis Adaptado de Folkman. J Cancer Biol Ther, 2003 Bloqueo de la producción de VEGF Ej: inhib de m-TOR AcMo contra VEGF Ej: Bevacizumab Inhibición de la proliferación, migración y sobrevida de las células endoteliales bloqueando la angiogénesis Inhibidores del receptor de VEGF Ej: Sunitinib Sorafenib Celula tumoral Cél tumoral cél endotel

BEVACIZUMAB (Avastin®) AcMo anti VEGF 1er agente antiangiogénico que ha demostrado mejorar la SV en el cáncer humano Administración i/v cada 15 días No requiere test previo Combinado con QT mejora la SV en el cáncer de colon metastásico

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica Mayor especificidad sobre las células tumorales. Buenos resultados y excelente tolerancia Alto costo La adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

Selección del Tratamiento Sistémico Depende del - tipo de tumor - extensión lesional - factores predictivos Basado en los resultados de ensayos clínicos (empírico) Tomando en cuenta las características (Edad, estado general, comorbilidades) y preferencia del paciente bien informado

Gracias!!!

IMATINIB (Glivec®) STI571 Bcl-Abr como Blanco Terapéutico en la LMC LMC

ANGIOGENESIS

IMATINIB (Glivec®)

BEVACIZUMAB (Avastin®) AcMo anti-VEGF Aprobado en combinación con IFL (USA) o 5Fu-LV (Europa) para el tratamiento de 1ª línea del CCR M1 15,6 m 35% 20,3 m 45% SV Md Respuestas n = 813 CCR E. IV 1ª línea IFL + Bevacizumab R IFL * p0.05 Primer agente antiangiogénico en demostrar beneficio en SV en el cáncer humano Administración i/v cada 15 días No requiere test previo N Engl J Med 2004, 350:2335

RITUXIMAB (Mabthera®) AcMo anti-CD20, administración i/v semanal, previa determinación de CD20 por IHQ o CF Empleado: Como monodroga en el tratamiento del LNH indolente CD20 + en recaída 50% respuestas En combinación con CHOP para el tratamiento de 1ª línea de LNH agresivo y de LNH indolente E. III-IV (CD20+) 62% * 76% * 51% 63% SV 2 a Respuestas * p0.05 CHOP R-CHOP J Clin Oncol 1998, 16:2825 N Engl J Med 2002,346:235

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica Buenos resultados y excelente tolerancia Alto costo Probablemente pocos sistemas sanitarios en el mundo puedan hacer frente a los costos que esto implicaría La adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

Cinética del Crecimiento Tumoral Fase pre clínica Log Nº Células Tiempo Fase clínica 1 cm (1 g) 12 9 6 3 1 kg

What does Coley toxin therapy involve What does Coley toxin therapy involve?  Coley toxins were developed by William B. Coley, MD, in 1890 According to available historical background literature, after reviewing one hundred cases of sarcoma treated in his hospital, Dr. Coley noted that patients who developed infections fared better than those who did not.  Dr. Coley mixed toxins of the streptococcus and bacillus prodigious bacteria and administered them to patients.  Regressions of cancer were noted by Dr. Coley, but the treatment fell out of disuse with the advent of chemotherapy.  How are Coley toxins thought to treat cancer?  Coley toxins are designed to stimulate the immune system to better fight existing malignant cells and enhance survival.