Inmunidad de las Mucosas y Parásitos Intestinales PARTE 1

Defensas Exteriores

MALT:Proteger la Mucosa (pero no reaccionar contra cualquier antígeno) Sitio primario de infección (rotavirus,reovirus, influenza, HIV, Salmonella, Shigella) IgA secretoria 40mg/kg (6.0 x 1010 células productoras de Ac en el tejido mucoso, 2.5 x 1010 en los tejidos linfoides) Inmunidad mediada por células (~80% de los linfocitos mucosos son T) NK, NK1.1 T cells, gd T cells

Epitelio Mucoso Epitelio columnar—(en tracto respiratorio y GI) se diferencia a partir de las criptas. Goblet cells producen mucina Tight junctions– Exclusión de proteinas y patógenos Producción de citoquinas: IL-1, IL-6, IL-8 APC? Interacciones reguladoras: producción de IL-7

Fagarasan and Honjo (2002) Nature Rev. Immunol. 3: 63-72

Sitios Mucosos Inductores Gut Associated Lymphoid Tissue: GALT Placas de Peyer, Foliculos linfoides organizados solitarios, apéndice Nasal ALT: NALT (amigdalas palatinas, adenoides); tracto respiratorio alto y cavidad nasal/oral, criptas profundas, células M? For antigen uptake; gran cantidad de células B IgG+ e IgA+

Sitios Mucosos inductores (cont.) Bronquial-ALT: BALT; defensa contra antígenos inhalados. Poco relevante en humanos y ratones. Folículos linfoides en intestino grueso y cervix

Anatomía del MALT Placas de Peyer Zonas B; gran cantidad de linfocitos B IgA+ Zonas T; colaboración en respuestas a IgA, efectores CD4+, precursores CD8+ Epitelio Asociado al Folículo (FAE); microvillus, captación de Ags. Células M Región del Domo; macrófagos, DC, presentación de Ag

Anatomía del MALT Ganglios mesentéricos Células mononucleares de la lámina propia Linfocitos intraepiteliales Mastocitos mucosos Neutrófilos, eosinófilos

Placas de Peyer Agregados linfoides macroscópicos en la submucosa del intestino delgado Zonas B, con células foliculares dendríticas, Zonas T entre ellas HEV Sin linfáticos aferentes

Epitelio Asociado al Folículo (FAE) Menos microvellosidades Menos enzimas digestivas Sin pIgAR Domo subepitelial: B, T, MØ y CD

Células M Enterocitos especializados Fino glicocáliz Escasas microvellosidades Participan en la captación del Ag desde la luz intestinal Se diferencian por acción de la LTα1β2 proveniente de linfocitos B

Las Células M facilitan el ingreso de Antígenos

Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

Ganglios Mesentéricos Son los más grandes del organismo Desarrollo difiere del resto de los ganglios linfáticos No depende de TNF o LTBR Sitio de diferenciación de linfocitos B en plasmocitos secretores de IgA polimérica Sitio de inducción de respuesta T CD4+

Mowat. Nature Rev. Immunol. 3: 331-341 (2003)

Células Mononucleares de la Lámina Propia Células B: Plasmocitos IgA+: 30-40% Linfocitos B pequeños: 15-45%, son sIgM+ sIgD+ Células T CD4+: son el 40% de los linfocitos T, TCR abTCR, utilización oligoclonal (expansion de clones seleccionados por Ags intestinales?); fenotipo memoria Células T CD8+: CTL

Linfocitos Intraepiteliales Approx. 1 IEL/ 4-6 céls. Epiteliales, sobre la lámina basal Población heterogénea Mayormente linfocitos T ab, gd TCR NK1.1+, NK CD8+ parecen tener función lítica constitutiva CD4+ efectoras y reguladoras Poblaciones timo-like CD4+8+, CD4+8-, CD4-8-, CD4-8+

Linfocitos Intraepiteliales CD8ab and CD8aa; gd T aparentemente tienen función regulatoria: estimulan producción de IgA, inhiben producción de IgE, apoyan el crecimiento de céls. epiteliales vía la liberación de factor de crecimiento del queratinocito.

Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

IgA Secretoria IgA: 2 subclases en humanos IgA1- monomérica, IgA predominante en suero IgA2- polimérica, en secreciones externas Cadena-J- requerida para formar la IgA polimérica Pérdida de 13 aa en región bisagra disminuye susceptibilidad al clivaje protelítico de IgA2

La IgA dimérica consisten en 2 monómeros de IgA unidos por una cadena J. Los linfocitos B pueden secretar una forma u otra de IgA

Comparación entre IgG e IgA % Ig Tot Suero 75-85% 7-15% Vida ½ suero (d) 23 6 Lisis Bacteriana + +++ Unión a MØ Activación C Clásica - Activación C Alterna A1+, A2-

Evidencia de rol protector de IgA Influenza- transferencia pasiva de IgA monoclonal protege, no así IgG Vibrio cholerae– Transferencia pasiva de IgA suficiente para protección Salmonella typhimurium- IgA protectiva contra desafío oral pero no sistémico.

Fagarasan and Honjo (2002). Nature Rev. Immunol. 3:63-72

Inducción de respuestas mucosas.

Transporte de IgA Receptor de Ig polimérica (pIgR) responsable del transporte de la pIgA a las secreciones mucosas. Células epiteliales en glándulas y criptas basolaterales del tracto GI y respiratorio producen pIgR

Transporte de IgA PIgA/pIgM se une al pIgR por puentes disulfuro- en la membrana basolateral. Endocitosis and transcitosis Clivaje. Componente secretorio (SC) SC estabiliza a la pIgA y la transforma en resistente a la proteólisis.

Transporte Activo de IgA

Common Mucosal Immune System