BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Universidad Peruana Cayetano Heredia Facultad de Ciencias y Filosofía Escuela de Farmacia y Bioquímica Asignatura: Biofarmacia y Farmacocinética BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Dr. José JUÁREZ Eyzaguirre 2 0 0 5

Biodisponibilidad y Bioequivalencia “El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales”. Sir Willam Osler, 1891 Dr. José Juárez Eyzaguirre

Biodisponibilidad y Bioequivalencia “ LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX UNA SUSTITUCIÓN DE LA INGNORANCIA POR LAS MENTIRAS” Richard Gordon Dr. José Juárez Eyzaguirre

Biodisponibilidad y Bioequivalencia ¿Por qué dos medicamentos con el mismo principio activo no serán necesariamente equivalentes terapéuticos? Dr. José Juárez Eyzaguirre

Biodisponibilidad y Bioequivalencia La respuesta biológica (efecto farmacológico) depende de las concentraciones que se alcancen, del principio activo en el sitio de acción (biofase) Dr. José Juárez Eyzaguirre

MEDICAMENTO PRINCIPIO/S ACTIVO/S + EXCIPIENTES EMPAQUE INFORMACIÓN Biodisponibilidad y Bioequivalencia MEDICAMENTO PRINCIPIO/S ACTIVO/S + EXCIPIENTES EMPAQUE INFORMACIÓN CONFIANZA EXPECTATIVA ACCESIBILIDAD Dr. José Juárez Eyzaguirre

FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO Biodisponibilidad y Bioequivalencia FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO DEL PRINCIPIO ACTIVO SOLUBILIDAD ESTADO CRISTALINO O AMORFO TAMAÑO DE PARTÍCULA COEFICIENTE DE REPARTO POLIMORFISMO DE LA FORMULACIÓN EXCIPIENTES FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN Dr. José Juárez Eyzaguirre

FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO Biodisponibilidad y Bioequivalencia FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO DEL PACIENTE EDAD, SEXO, PESO CORPORAL RAZA Y FACTORES GENÉTICOS TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL EMBARAZO Y LACTANCIA INTERACCIONES EFECTOS PRE – SISTÉMICOS VIA DE ADMINISTRACIÓN ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR Dr. José Juárez Eyzaguirre

Biodisponibilidad y Bioequivalencia Absorción de fármacos Propiedades del principio activo: Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula Duodeno Estómago colon ascendente Colon descendente Yeyuno lleon intestino delgado Colon Transverso Recto sangre = 7.4 pH =1 - 3.5 Factores de formulación: Forma farmacéutica Aditivos pH = 5 - 7 pH de fluidos TGI Variaciones: Ayuno o alimentos Enfermedad: ulceras, ca gástrico Comida: grasa inhibe ácidez G Otros fármacos: antiácidos, anticolinergicos pH = 8 Dr. José Juárez Eyzaguirre

Modelo de curva de nivel plasmático para una vía extravascular Biodisponibilidad y Bioequivalencia C max C MT C ME ABC T max Modelo de curva de nivel plasmático para una vía extravascular Dr. José Juárez Eyzaguirre

HOMBRE EXIGENCIAS DE FARMACOPEA Biodisponibilidad y Bioequivalencia CONCEPTO RESULTADO CONCIENCIA DEL USO DE FÁMACOS HOMBRE CANTIDAD DOSIS FORMA DE DOSAJE CARACTERÍSTICAS FISICO QUÍMICAS (FÁRMACO – EXCIPIENTES) TECNOLOGÍA FARMACEÚTICA BIOFARMACIA FARMACOCINÉTICA RESULTADO EXIGENCIAS DE FARMACOPEA ORGANISMO HUMANO BIODISPONIBILIDAD EQUIVALENTES FARMACEÚTICOS BIOEQUIVALENTES Dr. José Juárez Eyzaguirre

BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN “CANTIDAD RELATIVA DE DROGA O PRINCIPIO ACTIVO, DE UNA DOSIS ADMINISTRADA QUE INGRESA A LA CIRCULACION SISTEMICA Y LA VELOCIDAD A LA CUAL, DICHA DROGA, APARECE EN LA CIRCULACION SISTEMICA”. Dr. José Juárez Eyzaguirre

BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN “FRACCION DEL FARMACO ADMINISTRADO QUE, DE MANERA INALTERADA, ALCANZA LA CIRCULACION SISTEMICA Y LA VELOCIDAD CON LA CUAL SE PRODUCE DICHO ACCESO” Dr. José Juárez Eyzaguirre

BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN FDA “Cantidad y velocidad a la cual el principio activo, contenido en una forma de dosaje es absorbido y llega al lugar de acción” Dr. José Juárez Eyzaguirre

BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN APhA Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN APhA “Cantidad y velocidad a la cual un principio activo contenido en una forma de dosaje, alcanza la circulación sistémica” Dr. José Juárez Eyzaguirre

Biodisponibilidad y Bioequivalencia Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción). Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está “Disponible” la droga en el sitio de acción. Evalúa la “performance” de una forma farmacéutica. Dr. José Juárez Eyzaguirre

F BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS EN VELOCIDAD: Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS EN VELOCIDAD: Velocidad de ingreso del fármaco Ka Tmax Cmax EN MAGNITUD: Fracción o porcentaje circulación - Fracción 1 - Porcentaje F Dr. José Juárez Eyzaguirre

FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO) Biodisponibilidad y Bioequivalencia FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO) DEL PRINCIPIO ACTIVO SOLUBILIDAD ESTADO CRISTALINO O AMORFO TAMAÑO DE PARTÍCULA COEFICIENTE DE REPARTO POLIMORFISMO VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN DE LA FORMULACIÓN EXCIPIENTES FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN Dr. José Juárez Eyzaguirre

FACTORES QUE LA AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO) Biodisponibilidad y Bioequivalencia FACTORES QUE LA AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO) DEL PACIENTE EDAD, SEXO, PESO CORPORAL RAZA Y FACTORES GENÉTICOS TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL EMBARAZO Y LACTANCIA INTERACCIONES EFECTOS PRE – SISTÉMICOS VIA DE ADMINISTRACIÓN ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR Dr. José Juárez Eyzaguirre

ESTUDIOS Dr. José Juárez Eyzaguirre USO DE FORMAS DE DOSAJE ESTUDIOS Biodisponibilidad y Bioequivalencia ESTUDIOS USO DE FORMAS DE DOSAJE ESTUDIOS CONOCER FACTORES ESTUDIOS IN-VITRO ORIENTACION SERES HUMANOS LAS ESTRICTAMENTE NECESARIAS EXCLUIR ENFERMOS NO SERES HUMANOS DISPONIBLES MODELOS ANIMALES USAR MODELOS ANIMALES USAR ADULTOS ESTANDARIZADOS ENSAYOS IN-VITRO DISOLUCION Dr. José Juárez Eyzaguirre

Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIO (a) EXCRECION URINARIA - VACIADO TOTAL DE LA VEJIGA - RECOLECCION 7 A 10 t 1/2 - FRECUENCIA DE RECOLECCION (b) NIVELES SANGUINEOS - DOSIS ÚNICA - DOSIS MÚLTIPLE ¿ QUE MEDIR? FARMACO: PARTE ACTIVA O METABOLITOS EFECTOS / TIEMPO ESTUDIOS CLINICOS OTRA IN-VIVO. Dr. José Juárez Eyzaguirre

EVALUACIÓN F= F= Dr. José Juárez Eyzaguirre BIODISPONIBILIDAD Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD EVALUACIÓN 1.- COMPARAR ABC (AUC) PROBLEMA: VIA EV ABC (ORAL) REFERENCIA: VIA IV ABC (IV) PROBLEMA: VIA EV ABC (PROBLEMA) REFERENCIA: VIA EV ABC (REFERENCIA) F= F= Dr. José Juárez Eyzaguirre

EVALUACIÓN F= Dr. José Juárez Eyzaguirre BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD EVALUACIÓN 1.- COMPARAR ABC (AUC) PROBLEMA MISMA DOSIS REFERENCIA VIA DIFERENTE ABC (PROB) x D (REF) ABC (REF) x D (PROB) 2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA F= Dr. José Juárez Eyzaguirre

RESULTADO EVALUACIÓN BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA Biodisponibilidad y Bioequivalencia EVALUACIÓN RESULTADO BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA PROBLEMA EV / REFERENCIA IV BIODISPONIBILIDAD RELATIVA PROBLEMA MISMA REFERENCIA VIA Dr. José Juárez Eyzaguirre

Tmax Cmax EVALUACIÓN Dr. José Juárez Eyzaguirre BIODISPONIBILIDAD Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD EVALUACIÓN Tmax Cmax Dr. José Juárez Eyzaguirre

EQUIVALENCIA QUIMICA FARMACOLOGICA CLINICA FARMACEUTICA Biodisponibilidad y Bioequivalencia EQUIVALENCIA QUIMICA FARMACOLOGICA CLINICA FARMACEUTICA Dr. José Juárez Eyzaguirre

Equivalencia - Definiciones Biodisponibilidad y Bioequivalencia Equivalencia - Definiciones Equivalencia Química Cuando dos o mas formas de dosificación iguales, contienen idéntica cantidad del mismo principio activo. Equivalencia Farmacéutica Cuando dos o mas formas farmacéuticas de la misma especie, contienen idéntica cantidad del mismo principio activo, aunque no necesariamente los mismos ingredientes no activos. José R. JUÁREZ E.

Equivalencia - Definiciones Biodisponibilidad y Bioequivalencia Equivalencia - Definiciones Equivalencia Farmacológica Cuando dos o mas formas de dosificación, contienen principios activos de un diferente núcleo químico pero tienen la misma actividad farmacológica. Equivalencia Clínica o Terapéutica Un mismo fármaco o p.a., presente en dos o mas formas de dosificación, origina efectos similares in-vivo, que se valoran mediante la respuesta terapéutica o por el seguimiento de un síntoma o enfermedad. José R. JUÁREZ E.

Biodisponibilidad y Bioequivalencia MEDICAMENTOS BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES Aquellos que siendo equivalentes químicos y administrados a un mismo individuo a una determinada dosis, tienen biodisponibilidades comparables MEDICAMENTOS TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES Aquellos equivalentes químicos y que administrados a los mismo individuos a una determinada dosis producen la misma eficacia y poseen el mismo perfil de seguridad Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre

Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIOEQUIVALENCIA Referida a un producto genérico, cuando frente a un producto de marca o de referencia, no presentan diferencias estadísticamente significativas en el valor y extensión de la absorción, cuando son administrados en formas de dosaje similares, a igual concentración del mismo principio activo y por la misma vía de administración, bajo iguales condiciones. Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre

Biodisponibilidad y Bioequivalencia Es la comparación de las Biodisponibilidades de una especialidad farmacéutica de referencia y una especialidad farmacéutica en estudio. Dr. José Juárez Eyzaguirre

Concepción Clínica de la Bioequivalencia Biodisponibilidad y Bioequivalencia Concepción Clínica de la Bioequivalencia “Habida cuenta que estadísticamente no puede probarse “igualdad”, lo que se prueba es que las diferencias se encuentren dentro de márgenes preestablecidos, que se juzgan clínicamente irrelevantes, de manera que la eficacia y seguridad serán esencialmente iguales”. Frías Iñiesta,J, y cols.;2001 Dr. José Juárez Eyzaguirre

Concepción Clínica de la Bioequivalencia Biodisponibilidad y Bioequivalencia Concepción Clínica de la Bioequivalencia Para ser bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio, debe demostrar que sus parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%-125%) de los parámetros del producto de referencia. Dr. José Juárez Eyzaguirre

IMPACTO SOCIECONÓMICO DE LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS Biodisponibilidad y Bioequivalencia IMPACTO SOCIECONÓMICO DE LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS MEDICAMENTO GENÉRICO: 1.- Patente vencida 2.- Bioequivalente con el innovador 3.- Más económico porque la inversión en investigación y desarrollo es menor (no se estudia seguridad y eficacia). Dr. José Juárez Eyzaguirre

MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO Biodisponibilidad y Bioequivalencia MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO - 1 500 millones de dólares anuales. - Representan el 5% del mercado total - EE.UU.: 6 500 millones de dólares - Japón : 3 500 millones de dólares - Alemania : 2 600 millones de dólares - Francia: 3% del mercado total - España: 1% del mercado total Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo. Http://webgenericos.com 80% Dr. José Juárez Eyzaguirre

MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO Biodisponibilidad y Bioequivalencia MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO El crecimiento del mercado de medicamentos genéricos, se estima en un 60% en los próximos 4 o 5 años (10 a 11% de crecimiento anual, respecto a 5 a 6% de crecimiento del mercado total). Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo. Http://webgenericos.com Dr. José Juárez Eyzaguirre

MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO Biodisponibilidad y Bioequivalencia MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO Los medicamentos genéricos pueden resultar de un 50 a un 90% más baratos que los fármacos de marca equivalentes. Mundo Hospitalario, Argentina. 2002;IX,1991 Dr. José Juárez Eyzaguirre

IGUAL RESPUESTA BIOLÓGICA BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES Biodisponibilidad y Bioequivalencia BIOEQUIVALENCIA FORMA DE DOSAJE “A” FORMA DE DOSAJE “B” LAB. PHARMAPIURA LAB. SIPAN INC. Ltd IGUAL P. ACTIVO CONCENTRACIÓN FORMA DE DOSAJE ADMINISTRACIÓN IGUAL RESPUESTA BIOLÓGICA BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES Dr. José Juárez Eyzaguirre

APORTES DE LOS ESTUDIOS Biodisponibilidad y Bioequivalencia APORTES DE LOS ESTUDIOS Conocer parámetros Establecer criterios de calidad Comparar frente a cambios en formas de dosaje Ensayos de bioequivalencia Dr. José Juárez Eyzaguirre

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Biodisponibilidad y Bioequivalencia ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA COMPARACIÓN DE VALOR Y EXTENSIÓN FORMAS DE DOSAJE A ENSAYAR DE REFERENCIA 24 INDIVIDUOS SANOS CONTROLADOS RECIBEN F.D. ENSAYAR F.D. REFERENCIA MUESTRAS BIOLÓGICAS SANGRE ORINA PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Dr. José Juárez Eyzaguirre

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Biodisponibilidad y Bioequivalencia ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA SUJETOS PARA ENSAYOS SANOS NO FUMADORES 18 – 50 AÑOS PESO + 10% MUJERES: TEST DE EMBARAZO ENFERMOS EXCLUIR ANCIANOS NIÑOS EMBARAZADAS Dr. José Juárez Eyzaguirre

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Biodisponibilidad y Bioequivalencia ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA ASPECTOS Objetivos del estudio Antecedentes: fármaco Diseño del ensayo Consideraciones éticas Estandarizar administración del tratamiento Obtención y manipulación de muestras biológicas Metodología analítica Tratamiento farmacocinético Evaluación estadística Dr. José Juárez Eyzaguirre

AUC Qe Cmáx MRT t1/2 Tmáx ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS Biodisponibilidad y Bioequivalencia ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS AUC Qe Cmáx MRT t1/2 Tmáx Dr. José Juárez Eyzaguirre

BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP): Biodisponibilidad y Bioequivalencia TENDENCIA CONCEPTUAL BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP): AUC; Cmáx.; Tmáx. BIOEQUIVALENCIA POBLACIONAL (BEPL): Tiene en cuenta la variabilidad interindividual. BIOQUIVALENCIA INDIVIDUAL(BEI): Evalúa la variabilidad intraindividual y la debida a la interacción sujeto-formulación. Dr. José Juárez Eyzaguirre

“Estudios de bioequivalencia IN VITRO” Biodisponibilidad y Bioequivalencia CUIDADO! “Estudios de bioequivalencia IN VITRO” ? Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre

SISTEMAS DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA Biodisponibilidad y Bioequivalencia SISTEMAS DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA Clase 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad Clase 2:Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad Clase 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad Dr. José Juárez Eyzaguirre

Biodisponibilidad y Bioequivalencia ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE BIO-EQUIVALENCIA? Dr. José Juárez Eyzaguirre

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Biodisponibilidad y Bioequivalencia FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA a)Soluciones acuosas b)Soluciones para uso oral c)Gases medicinales d)Polvos o granulados para ser reconstituidos como solución e)Soluciones óticas u oftálmicas Dr. José Juárez Eyzaguirre

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Biodisponibilidad y Bioequivalencia FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico g)FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas h)FF administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica P.U. Dr. José Juárez Eyzaguirre

SIGNIFICANCIA CLINICA Biodisponibilidad y Bioequivalencia SIGNIFICANCIA CLINICA VIA MÁS FRECUENTE: PER - ORAL COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE “SIMILARES” COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE: MISMO P.A. PROBLEMAS DE SUSTITUCION. “NUEVOS” PRODUCTOS BIOINEQUIVALENCIA. U Dr. José Juárez Eyzaguirre

Recordar que muchas veces ... Biodisponibilidad y Bioequivalencia Recordar que muchas veces ... “Equivalencia es hacer comparables peras y manzanas....porque pesan lo mismo” Senn, S:Statistical issues in drug development, 1997 Dr. José Juárez Eyzaguirre

Por eso..... Cuando vayas a la selva .... NO hables con los monos!!! Biodisponibilidad y Bioequivalencia Por eso..... Cuando vayas a la selva .... NO hables con los monos!!! Dr. José Juárez Eyzaguirre

Búsca a..... Tarzán!!!!!! Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia Búsca a..... Tarzán!!!!!! Dr. José Juárez Eyzaguirre

Dr. José Juárez Eyzaguirre Muchas gracias!!! Dr. José Juárez Eyzaguirre josej@speedy.com.pe jjuareze@unmsm.edu.pe