Tratamiento del Linfoma de Células del Manto IV Reunión de la Sociedad Asturiana de Hematología Soto del Barco 11 y 12 de Marzo de 2011 Reyes Arranz, MD, PhD · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Linfoma de Células del Manto LCM clásico LCM Blastoide LCM Pleomórfico Ciclina D1 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 2

Claves en el Linfoma de Células del Manto Infrecuente: 5% de los LNH B Mediana de edad 65- 70 años Generalmente agresivo e incurable No existe tratamiento estándar Quimio- radio sensible Corta duración de la respuesta Pronóstico muy adverso tras la recaída Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

La Supervivencia se ha Incrementado Kiel (1975-1986) vs GSG (1996-2008) Herrman et al JCO 2009 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

¿Porqué? Mejora del tratamiento de primera línea Mejora del tratamiento de rescate Mejor tratamiento de soporte Mayor conocimiento de la biología Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Claves para mejorar el Tratamiento de primera línea Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Incorporación Del Rituximab a La Quimioterapia Convencional TRATAMIENTO N  RC (%) TTF SG R- CHOP vs CHOP 62 60  34% 7%  21 meses 14  meses 77% a 2 años p= 0,93 p= 0,013 Lenz et al. J Clin Oncol 23; 2005 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

CHOP ¿Utilidad de las Antraciclinas? Quimioterapia RC (%) Supervivencia Libre de Progresión (mediana) Supervivencia global Ref  COP versus CHOP 41 58 10 meses 7  meses 32 meses 37 meses Meusers et al Hematol Oncol, 1989 Lenz et al, Ann Hematol 83, 2004 Fisher et al; Blood 1996; 85:1075 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Estrategias Intensivas REFERENCIA ESQUEMA N RC (%) SLP SEGUIMIENTO (MEDIANA) Lefrère et al Leukemia 2002 CHOP/DHAP- TPH 28 86 83% 4 Gianni et al Blood 2003 Doxo/platino x 3 R-CTX- Ara C- TPH 100 79% 3 Khouri et al Cancer 2003 HyperCVAD/ Mtx-Ara C- TPH 33 43% Romaguera et al JCO 2005 R-HyperCVAD/ R- Mtx- AraC 97 87 64% Geisler et al Blood 2008 MaxiCHOP/ Ara C- R x 4 - TPH 160 90 66% Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Dosis altas de Ara C y Rituximab ¿responsables de la mejora terapéutica? Maxi CHOP x 4 + BEAM TPH Maxi CHOP x 3 / Ara C x 3 + R x 4 + BEAM TPH ¿es necesario realizar TPH? Geisler C et al; Blood 2008 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

European MCL Network 6 R-CHOP - TPH (TBI + Cy) versus 3 R-CHOP / 3 R-DHAP – TPH (TBI + HDAra-C + MF) R-CHOP (n=206) R-CHOP/R-DHAP (n=199) Valor p RR 90% 94% NS RC (RC+u) 26% (40%) 36% (55%) 0,032 R Mol 33% 73% <0,0001 RR TAPH 97% RC (RC+u) TAPH 62% (79%) 61% (82%) R Mol TAPH 51% 83% Tiempo hasta fracaso 49 m NA 0,038 DR tras TAPH 48 m 0,0059 SG Hermine O, et al. Blood 2010; 116: Abstract 110 11

Ensayo LyMA (GELA+GOELAMS) 4 R-DHAP – TAPH (R-BEAM) RC/RCu Progresiones N= 63 52 (82,5%) 1 MIPI LR (n=25) 20 (80%) IR (n=21) 20 (95%) HR (n=14) 10 (71,5%) 2 ¿CHOP en LCM? ASH 2010 12

Estrategias Intensivas La mejor opción para pacientes < 60 años y sin comorbilidad Supervivencia Libre de Progresión 65%- 80% No curan Referencia ESQUEMA % FINALIZAN TTO MRT PRECOZ SMD/LAM 2ª neoplasias Romaguera et al JCO 2005 Br J Hematol 2010 R-HyperCVAD/ R- Mtx - Ara C 70 5 (5%) SMD/LAM (4%) Geisler et al Blood 2008 MaxiCHOP/Ara C- R x 4 + BEAM TPH 62 (30% progresan y 8% toxicidad) 4 (2.5%) 4 SMD (2.5%) + 2 neos no ┼ GELTAMO Arranz R et al ASH 2009 R-HyperCVAD/ R-Mtx- AraC → Z 60 (33% toxicidad, 3% progresión, 3% otros) 1 (3.3%) 1 LAM (3.3%) Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Consolidación en el LCM ¿Papel de la RIT? Referencia ESQUEMA N RC Post Z SLP MRT Jurczak et al ASH 2008 FCM-R → Z FC- R → Z CHOP-R → Z 45 16% 73% 2% Smith et al ASH 2007 50 42% ? 71% (a 2 años) 0% Arranz et al ASH 2009 R-HyperCVAD/ R-Mtx-AraC → Z 30 87% 72% 3,3% Kolstad et al R-MaxiCHOP/ R-Ara C → Z- TPH 160 68% Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

La remisión y su duración mejoran pero….. 35% Romaguera et al, BJH 2010 Geisler et al, Blood 25; 2010 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Alternativas Terapéuticas de Rescate ALO- TIR en pacientes jóvenes Quimioterapia R+ FCM Bendamustina Gemcitabina Nuevos Agentes- Tratamientos Diana Inhibidores de m- TOR: Temsirolimus Inhibidores de las cdk: Flavopiridol Inhibidores de proteasomas: Bortezomid Inmunomoduladores: Lenalidomida Inhibidores de Deacetilasas de Histonas: HDAC Otros: inhibidores de PI3K/AKT/ mTOR, NF/kB, Hsp90, bcl-2, PKCβ Nuevos Anticuerpos GA101 Ofatumomab Anti-CD22 Inotuzumab Ozogamicin Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Alo- Trasplante de Intensidad Reducida MRT 100 Días/ 1 año SLP a 5 años SG a 5 años EBMT 180 30 RC / 97 QS 27 R 13% / 32% 29% 31% MD Anderson 35 16 RC/ 13 RP 6 R 0% / 9% 46% 53% GELTAMO 21 15 RC/ 6 RP 10% / 20% 80% CS Tam. Blood 2009 Apr 30;113(18):4144-52 Bone Marrow Transplant. 2006; 37 Suppl 1:236 (a); J Gayoso . Bone Marrow Transplantation 2009; p753 (a) Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 17

Rodriguez, Leukemia & Lymph 2007 Esquemas de Rescate Tratamiento N Respuesta RC SLP/ DR (meses) Referencias R- FCM 24 58% 29% SLP: 8 DR: ND Forstpointner, Blood, 2004 Gemcitabina + R ± oxaliplatino 54 80% 0% Hoffman T, ASH 09 14 78% 64% SLP: 10 Rodriguez, Leukemia & Lymph 2007 Bendamustina + rituximab 16 75% 50% SLP: 24 Rummel, JCO, 2005 12 92% 59% SLP: 23 DR: 19 Robinson, JCO 2008 SLP: supervivencia libre de progresión; DR: duración de la respuesta Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 18

Temsirolimus en LCM refractario/ recaída Estudio Fase III: 3066K1-305-WW N= 162 Edad 67 años (39-88) 175/ 75 mg 175/25 mg Opción Investigador Respuestas 22% ** 6% 2% SLP (meses) mediana 4,8 ** 3,4 1,9 SG (meses) mediana 10,9 (p=0,07) 8,5 5,8 Hess et al; J Clin Oncol, 2009 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Bortezomib en LCM Refractario / Recaída Estudio Fase II PINNACLE Edad: 65 años (42-89) Ttos previos : 1 54% ≥ 2 46% Tratamiento: 1,3 mg/m2 días i.v 1, 4, 8 y 11 / 21 días Respuestas 32%, completas: 8% Tiempo hasta Progresión Fisher et al. J Clin Oncol, 2006 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Lenalidomida en LNH refractario/ en recaída Histologías N RC n (%) ORR n (%) SLP Mediana meses Duración Respuesta 217 29 (13) 77 (35) 3,7 10,6 LDCGB 108 8 (7) 30 (28) 2.7 4.6 LCM 57 12 (21) 24 (42) 5.7 nal FL-III 19 2 (11) 8 (42) 8.9 L T 33 7 (21) 15 (45) 5.4 12.8 Witzig et al. ASH, 2009 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Inhibidores de deacetilasas de histonas (HDAC) Acetilación de histonas Inhibición del crecimiento Inducción de la diferenciación celular y de la apoptosis Actuando sobre la expresión de genesy la función de proteínas Stop ciclo celular p21, p27, Cyclin A & D Apoptosis Fas, Caspase-3 & 9 Bax, Hsp90 Angiogenesis Diferentiation Celular MDR-1, CD25, RARα & β Transformation Celular p53 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Nuevos Agentes en LCM refractario/ recaída Tratamiento N RG RC/RCi SLP / DR (meses) Referencia Temsirolimus EMEA 162 22% 2% SLP: 4.8 DR: 7.1 Hess et al JCO 2009 Bortezomib FDA 141 33% SLP: 6.7 DR: 9.2 Fisher et al JCO 2006 Lenalidomida 57 42% 21% SLP: 5.7 DR: ND Witzig et al ASH 2009 (abs) Flavopiridol 30 11% SLP: 3.3 Kouroukis et al JCO 2003 Vorinostat 2 SLP: 23 Watanabe et al Cancer Sci 2010 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 31

Acción antitumoral de los tratamientos diana Pleiotrópica La acción puede variar dependiendo del tumor La intensidad de la acción depende de la importancia de la vía molecular alterada en el tumor para inhibir su crecimiento Es preciso la identificación de factores de respuesta/ resistencia al tratamiento Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Cada droga según el perfil? La resistencia al Bortezomid en líneas celulares de LCM se asocia a diferenciación plasmacítica Incremento de Expresión de CD38 e IRF4 Pérez Galán P et al. Blood 2011; 117:542 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 33

Retos Actuales Tratamiento individualizado Incorporación de las nuevas drogas a la primera línea Estudios de nuevas combinaciones de rescate Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 34

Indice MIPI simplificado Edad ECOG LDH (ULN) Leucocitos, 109/L < 50 0 - 1 < 0.67 < 6.7 1 50 - 59 --- 0.67 – 0.99 6.7 – 9.999 2 60 - 69 2 - 4 1 - 1.49 1 – 14.999 3 ≥ 70 ≥ 1.5 ≥ 15000 Hoster E et al; Blood 2008 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 35

¿Útil en pacientes tratados intensivamente? Shah J; Blood 15, 2008 van´t Veer M; BJH 144; 2009 Geisler C et al; Blood 23, 2009 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

MIPIB Ki-67: la simplicidad Determann et al; Blood 15, 2008 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

¿Reasumir “watch & wait”? Estudio retrospectivo de 97 pacientes Observados (mediana 12 meses) 31 observados Tratados con CHOP/ CHOP- like 66 tratados Supervivencia desde DTO desde el comienzo del Ttº Martin P et al, JCO 27; 2009 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 38

LCM indolente Citológicamente heterogéneo t (11; 14), con mutación de los genes IgV H Cariotipo no complejo (< 2 alteraciones) Afectación esplénica y leucémica Sin / poca afectación ganglionar Supervivencia de 8- 10 años sin tratamiento Orchard J et al, Blood 101, 2003 Nodit L et al Human Pathol 34, 2003 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

LCM indolente: SOX 11 negativo Fernandez et al. Cancer Res. 2010 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Linfoma + Manto + Bortezomib 44 en pacientes en recaída o refractarios 55 ensayos Linfoma + Manto + Bortezomib 8 en pacientes sin tratamiento previo 44 en pacientes en recaída o refractarios 3 en mantenimiento 9 en monoterapia 34 en combinación 1 en TASPE (V-BEAM) Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 41

10 ensayos 1 en pacientes sin tratamiento previo Linfoma + Manto + Temsirolimus 1 en pacientes sin tratamiento previo 11 en pacientes en recaída o refractarios 5 en monoterapia 6 en combinación Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 42

18 ensayos 2 en pacientes sin tratamiento previo Linfoma + Manto + Lenalidomida 2 en pacientes sin tratamiento previo 12 en pacientes en recaída o refractarios 4 en mantenimiento 3 en monoterapia 9 en combinación Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 43

Tratamientos Diana en LCM Primera Línea- Estrategias En estudio Inducción LYM-3002 (fase 3) VcR-CAP vs R-CHOP en pacientes no candidatos a trasplante Reclutando Romaguera et al, J Clin Oncol 2010 (fase 1) VcR-HyperCVAD / VcR-Mtx-AraC Evaluada toxicidad Furman et al, Cancer 2010 (fase 1) VcR-CHOP (LDCGB + LCM) SLP y SG a 4 años: 58% y 75% Mantenimiento MCL-003 Lenalidomida vs placebo Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 44

Tratamiento en pacientes jóvenes Cuestiones Activas Identificación precisa de las formas indolentes Tratamiento en pacientes jóvenes - R + dosis altas de Ara- C - ¿Tratamiento de consolidación si quimioterapia intensiva? - ¿estrategia intensiva si MIPI bajo? Tratamiento en pacientes > 65 años - Incorporar los nuevos agentes en primera línea y en rescate ¿Debería existir un tratamiento estándar en el LCM? Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 45

Comentarios Finales Linfoma muy infrecuente : El ensayo clínico debería ser prioritario Aunque los estudios Fase II tiene un papel fundamental, la selección de pacientes induce sesgos para perfilar un estándar terapéutico Se debe perseguir la realización de estudios Fase III Importancia de realización de estudios biológicos Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 46