GENETICA MEDICA Hospital Materno Neonatal Dra. Claudia Bogado 2012

POR QUÉ UNA CLASE DE GENÉTICA??? R.Fontanarrosa

CASO CLÍNICO Recién nacido a término derivado del interior Anomalías múltiple Varón – 7° gesta Padres de 32 y 31 años. Residen en zona rural Antecedente: RCIU

Ingresa a UCI Frente amplia Facie en “mascara griega” Exoftalmos Boca pequeña Micrognatia Microretrognatia Nariz de punta deprimida Pits preauriculares

Escroto hipóplásico Hipospadia Criptorquidia Ex Cardiovascular: CIV Cariotipo: Deleción 4p D: Síndrome de Wolff Hirschorn

Genealogía 2 Abortos 3 malformados fallecidos Una niña sana Qué les llama la atención?? Conducta??

HISTORIA * ARISTÓTELES (384-322 a.C) Factor masculino (crecimiento) Factor femenino (materia) * GALENO (130-200 a.C) Semen Masculino (cerebro) Semen femenino (corazón e hígado) * FABRIZIO (1537-1619 d.C) “Auro seminalis” (poder fecundador de las emanaciones del semen) * HARVEY (1578-1657) El huevo es considerado un estado intermedio entre un ser vivo y no vivo. TEORÍA DE LA EVOLUCIÓN CHARLES DARWIN MEDIO AMBIENTE Charles Darwin

…EVOLUCIÓN???

HISTORIA * Mediados del siglo XIX (1868) se aísla el material nuclear y se obtiene una sustancia ácida, rica en fósforo: ACIDOS NUCLEICOS Se reconocen sus componentes químicos: = Carbohidratos: Pentosa = Bases Nitrogenadas Púricas: ADENINA - GUANINA Pirimídicas: CITOSINA - TIMINA = Acido fosfórico * 1953 WATSON Y CRICK Proponen la conformación en “doble espiral” de la molécula de ADN. Formada por dos cadenas entrelazadas alrededor de un eje,con las bases hacia el interior y los fosfatos al exterior. La unión entre las bases (A-T y C-G) se deben a puentes de hidrógeno.

HISTORIA 1956 TJIO Y LEVAN (Suecia) establecen el número de 46 cromosomas en la célula humana. 1959 LEJEUNE correlacionó por primera vez una enfermedad con una alteración cromosómica: Trisomía 21 = S. de Down. 1960 EDWARS Identifica la Trisomía 18 1961 PATAU la Trisomía 13. 1969 Surge la idea de secuenciar el genoma. Esto significa determinar el orden de las bases de la molécula de ADN. 1977 -1985 Técnicas de biología molecular: Enzimas de restricción Southern blot. PCR Reacción en Cadena de la Polimerasa.

La información genética se encuentra almacenada en la molécula de ADN en forma de UNIDADES DE INFORMACIÓN GENES PROTEINAS INFORMACIÓN GENÉTICA = SINTESIS PROTEÍNA

GENÉTICA MÉDICA La información genética se encuentra almacenada en la molécula de ADN en forma de UNIDADES DE INFORMACIÓN denominadas GENES. INFORMACIÓN GENÉTICA = SINTESIS PROTEÍNA Transcripción Traducción Replicación ADN ARNm Proteína

GENÉTICA MÉDICA GENOMA: Es todo el ADN de un organismo. Tiene una extensión en el hombre de 3000 millones de pares de bases. GEN: Unidad de información hereditaria. Aun no se conoce la totalidad de genes del GH.(30.000 a 120.000) GENOTIPO: Información almacenada en el ADN (totalidad de los genes) FENOTIPO: Expresión clínica o química del genotipo mas la influencia del medio ambiente. CÓDIGO GENÉTICO: es la forma en que se encuentra almacenada esa información. 3 bases nitrogenadas= Triplete= aminoácido

GENÉTICA MÉDICA Es la rama de la medicina que tiene por objeto el DIAGNÓSTICO, ASESORAMIENTO TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN de los defectos congénitos a nivel Individual, Familiar y Poblacional.

GENÉTICA MÉDICA DIAGNÓSTICO PREVENCIÓN ASESORAMIENTO TRATAMIENTO INDIVIDUAL FAMILIAR POBLACIONAL CB

CLASIFICACIÓN DE LA PATOLOGÍA GENÉTICA CROMOSOMOPATÍAS: El fenotipo del paciente está determinado por anomalías numéricas o estructurales de los cromosomas. GENOPATÍAS: (mendelianas) Determinadas por defectos de un gen o par de genes con una forma de transmisión dada. MULTIFACTORIAL:(Poligénicas) Son el resultado de la interacción del genoma con el medio ambiente. PATRONES NO CLASICOS DE LA HERENCIA.

ANOMALÌAS CROMOSÓMICAS Enfermedades resultantes de una alteración numérica o estructural de los cromosoma 46 cromosomas = 23 pares 22 pares Autosomas 1 par Sexual XX - XY NÚMERO: TRISOMÍAS - MONOSOMÍAS S. de Down. S. de Edwars S. de Patau S. de Turner. ESTRUCTURA: Deleciones, traslocaciones, inversiones, anillos, etc. CARIOTIPO: Complemento cromosómico de un individuo Ordenamiento de los cromosomas según su tamaño y localización del centrómero

ANOMALÍAS GÉNICAS Resultantes de la alteración (mutación) de un gen o par de genes GENES: se ubican de a pares. ALELOS. La alteración en la secuencia de bases de la molécula de ADN que involucra a un gen se denomina MUTACIÓN. Mutación: Letal o no letal Se transmiten a la descendencia. Se localizan en un Autosoma o en un Cr. sexual Pueden afectar a uno o a ambos genes del par HOMOCIGOTA HETEROCIGOTA. AUTOSÓMICA DOMINANTE HETEROCIGOTA. LIGADA AL X RECESIVA HOMOCIGOTA

ANOMALÍAS GÉNICAS GENEALOGÍA Aborto varón Afectado Propósito Heterocigota mujer Gemelos monocigotos Dicigotos Apareamiento y descendencia Consanguinidad

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE * El gen mutado se expresa en un individuo heterocigoto. * Se presenta por igual en ambos sexos. * Aparece en todas las generaciones y se transmite a partir de un individuo afectado. * El afectado tiene un 50% de riesgo de transmitir el gen a su descendencia. * Neo mutación = edad paterna avanzada.

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Aa aa A a a a Aa aa Aa aa Afectado Sano Afectado Sano 50% afectado 50% sano

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE GENEALOGÍA Afectado Sano 50% de riesgo de recurrencia en su descendencia.

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA * El gen mutado se expresa en un individuo homocigoto * La mutación se recibe de ambos progenitores existiendo la condición de portador sano. * Se presenta por igual en ambos sexos. Los afectados son hijos de padres portadores sanos y Existe un riesgo de transmisión del 25% a la descendencia. * Antecedente de endogamia o consanguinidad

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Portador sano Portador sano Aa Aa A a A a AA aA Aa aa Afectado Portador Portador Sano 25% 50% 25%

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA GENEALOGÍA Enfermo Sano

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA GENEALOGÍA Portadores sanos heterocigotos Enfermo Sano Portadores sanos 25 % 50% 25% de recurrencia en la descendencia

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X * La transmisión se realiza a través de mujeres heterocigotas * Riesgo de 50% varones enfermos y 50% de mujeres portadoras. * En general solo están afectados los varones. * No hay transmisión de varón a varón

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X XX XY X X X Y XX XX XY XY Mujer sana Mujer Portadora Varón afectado Varón sano

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X Enfermo Sano Portadora sana

Síndrome de Down CROMOSÓMICAS Descripción clínica 1866.(Down) Confirmación citogenética 1960. Frecuencia :1/650 RN Presencia de un cromosoma 21 extra. 95% de los casos es debido a una falla en la división celular (no disyunción meiótica) en la gametogénesis. Factor de riesgo: Edad materna avanzada. 30-34 a:1/650 35-39 a:1/250 40-45 a:1/100 > 45 a:1/35

GÉNICA o MENDELIANA Acondroplasia 1/25.000 De comienzo prenatal Talla baja disarmónica – Macrocefalia Acortamiento rizomélico de los miembros Diagnóstico: Clínico y radiológico Autosómica Dominante. Gen: FGFR3 Edad Paterna avanzada. Mutación de novo OM Crónica-Hidrocefalia-Apneas Estenosis medular - Obesidad.

ANOMALÍAS MULTIFACTORIALES Son el resultado de la interacción de Varios Genes (Poligénica) y el Medio ambiente Fisura Labio palatina Defecto del cierre del TN Son recurrentes pero sin patrón hereditario definido El riesgo es mayor cuando: - La malformación es mas grave - Mayor grado de parentesco – Mas un miembro afectado

CAUSAS DEFECTOS CONGÉNITOS Cromosómicas Génicas GENÉTICAS * Multifactorial CAUSAS * Físicos * Químicos * Biológicos * Estilo de vida AMBIENTALES DESCONOCIDAS Esporádicas

DIAGNÓSTICO En Genética Clínica, como en todos los campos de la medicina, el DIAGNÓSTICO PRECISO es nuestro principal objetivo ADECUADO ASESORAMIENTO El Diagnóstico en Genética Médica es un Proceso Es una secuencia compleja de episodios.

DIAGNÓSTICO El feto como DIAGNÓSTICO PRENATAL Paciente ANAMNESIS GENEALOGÍA EXÁMEN FÍSICO EXÁMEN COMPLEMENTARIO CARIOTIPO – OTRAS TÉCNICAS

TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL NO INVASIVAS INVASIVAS D. Ecográfico D. Serológico D. Citogenético Ecografía AFP-E-CGH Vellosidades Coriales Eco 3D 4D PAPP-A Liquido Amniótico Cordocentesis Screening-Riesgo Diagnóstico CB

Técnicas de diagnóstico prenatal Control del crecimiento fetal Detección de defectos en el desarrollo Signos de alarma ecográfico Indicadores de riesgos En el examen de 11- 13 semanas Translucencia Nucal El hueso nasal Doppler tricúspide La onda "a" doppler del ductus venoso Anencefalia

Historia familiar completa y precisa Abortos-mortinatos Consanguinidad ANAMNESIS Historia familiar completa y precisa Abortos-mortinatos Consanguinidad Exposición a teratógenos

GENEALOGÍA I II 1 2 Consanguinidad Afectado Heterocigotas Aborto 1 2 3 1 2 I II Consanguinidad Afectado Heterocigotas Aborto 1 2 3 Fallecido Adopción Gem. Monocig. Gem. Dicigot. Autosómica Dominante Autosómica Recesiva Recesiva ligada al X

EXÁMEN FÍSICO Los hallazgos clínicos orientadores a una patología de origen genético pueden ser evidentes en cualquier etapa del desarrollo de un niño. El examen físico deberá ser minucioso buscando la presencia de Anomalías Menores y Mayores . Anomalías Mayores: Aquellas que comprometen el normal crecimiento y/o desarrollo de un paciente o reducen sus expectativas de vida. Anomalías Menores: Rasgos morfológicos atípicos que no tienen una repercusión médica ni estética seria en el paciente. Son indicadores de una morfogénesis alterada Orientan al diagnóstico de un tipo especial de malformación. Son comunes en áreas con rasgos complejos y variables.

Anomalía Menores P Palmar único Clinodactila Sindactilia Camptodactilia Hipertelorismo Hipotelorismo Epicanto Telecanto Hipoplasia ungueal Tubèrculo Preauricular

TECNICAS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO Citogenética convencional - Bandeo G Alta resolución FISH (Hibridización “in situ” fluorescente) Análisis de ligamiento Identificación de mutaciones – PCR - SBlot Investigación de Genes de la embriogénesis

Cariotipo Convencional Bandeo G

La confirmación del diagnóstico de la Trisomía 21 es el estudio Citogenético 47,XX+21.

Estudios citogenéticos de alta resolución En Profase temprana los cromosomas son mas largos Y permiten identificar un número mayor de bandas Utilidad clínica: Este estudio permite detectar alteraciones cromosómicas muy sutiles, ya que se logra una elongación de los cromosomas mayor que con la técnica convencional. El mayor número de bandas con que se analizan los preparados permite captar pequeñas deleciones, duplicaciones y otros rearreglos. Bandeo G en negro Alta resolución en rojo

Hibridización in situ fluorescente FISH

Hibridización in situ fluorescente FISH “Hibridar” sondas marcadas sobre un cromosoma (metafase) o sobre un fragmento de ADN (interfase) Síndromes por Micro-deleciones Retinoblastoma(RB) del13q14 Prader Willi-Angelman del15q12 Di George/VCFacial del22q11 Beckwith Wiedwmann del11p15

Citogenética Molecular Painting Cromosoma 7

Ligamiento Tendencia de los alelos cercanos en un mismo Cromosoma a ser transmitido juntos, como una unidad intacta en la meiosis. Análisis de Ligamiento Es un método de mapeo de genes que utiliza el estudio de familias para determinar los dos genes están ligados

SOUTHERN BLOT Aplicaciones Es un método de biología molecular que permite detectar la presencia de una secuencia de ADN en una mezcla compleja de este ácido nucleico. Para ello, emplea la técnica de electroforesis en gel de agarosa con el fin de separar en base a la longitud de los fragmentos de ADN y,después, una transferencia a una membrana en la cual se efectúa la hibridación de la sonda.1 SOUTHERN BLOT Aplicaciones Inmunodeficiencias, Hipoplasia adrenal congénita Distrofia miotónica severa Deficiencia de glicerol-quinasa Distrofia muscular de Duchenne Análisis de mutaciones de genes en células B de leucemia linfoblástica crónica, entre otras enfermedades

Southern Blot Mapeo Génico

Es un proceso de comunicación NO DIRECTIVO ASESORAMIENTO Es un objetivo de la Genética Médica Es un proceso de comunicación NO DIRECTIVO Se sustenta en un diagnóstico preciso Requiere de un Equipo Interdisciplinario de trabajo De qué se trata? Porqué pasó? Puede repetirse?

PREVENCIÓN Preconcepcional Prenatal Postnatal PRIMARIA SECUNDARIA TERCIARIA Preconcepcional Evita la ocurrencia de un defecto congénito Prenatal Evita el nacimiento de un feto con malformaciones Postnatal Evita complicaciones. Calidad de vida EQUIPO INTERDISCIPLINARIO EDUCACIÓN TERAPIA FETAL

PRECONCEPCIONAL “IN ÚTERO” PREVENCIÓN PRIMARIA PREVENCIÓN SECUNDARIA PREVENCIÓN TERCIARIA PRECONCEPCIONAL “IN ÚTERO” POSTNATAL Seguimiento Estimulación temprana Evaluación integral Educación especial Integración Tratamiento quirúrgico Factores maternos Edad-nutrición-trabajo E. No transmisibles E. Transmisibles Exposición medicamentos Tabaco-alcohol-drogas Médico Quirúrgico

TRATAMIENTO TERAPIA GÉNICA Insertar copias de genes normales en individuos con enfermedades genéticas. C. Somáticas Introducción de genes normales en células somáticas humanas para tratar un trastorno específico. Vectores: Retrovirus - Adenovirus Implica la alteración de todas las células del cuerpo, incluidas las que originan los gametos. Afecta al paciente y a su descendencia L. Germinal

TRATAMIENTO TERAPIA GÉNICA: Patologías en estudio Enfermedad Célula Diana Gen Insertado Deficiencia de ADA Linfocitos Adenosín desaminasa Hemofilia B Hepatocitos - fibroblastos Factor IX Hipercolesterolemia Fam. Hepatocitos Recep. de Lipoprot. bd Fibrosis Quística Cel. epit. de la vía aérea CFTR DMD Mioblastos Distrofina Enfermedad de Gaucher Macrófagos Glucocerebrosidasa Ca. de Pulmón p53 normal Tumor cerebral Ca. de Ovario SIDA Melanoma Maligno

GENÉTICA MÉDICA DIAGNÓSTICO PREVENCIÓN ASESORAMIENTO TRATAMIENTO INDIVIDUAL FAMILIAR POBLACIONAL CB

Los avances en Genética Médica ofrecen la posibilidad de mejorar nuestras vidas. Formamos parte de este proceso de cambio No estamos libres de responsabilidades ni compromiso

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA -Thompson and Thompson Genética en medicina. Ed. Saunders . 6º Edición 2004 -Jorde CareyBamshad and White. Genética Médica. Ed. Elsevier and Mosby 3º Edición 2004 -Soliari Alberto Juan. Genética Humana. Ed. Panamericana 2º Edición 1999. Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation Ed Elsevier Saunders 6º Ed. 2005 Sitios de Internet - GeneClinics http://www.genesclinics.com - OMIN (On line Mendelian Inheritance in Man) http://www.ncbi.nih.gov.omin PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed