QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA Liliana Sámano Nateras Oncología Médica

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA ANTECEDENTES HISTÓRICOS PAPIRO EDWIN SMITH 1660 A.C. “Si se examina a una mujer con tumor en el pecho, estos son fríos, no hay fiebre, no tienen granulaciones…forman líquido en su interior Se debe aconsejar que no existe alimento que lo pueda contener…”

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA INCIDENCIA:10.9millones por año MORTALIDAD:6.7millones por año PREVALENCIA:26.7 millones por año NEOPLASIA MÁS FRECUENTE EN PAÍSES OCCIDENTES PANORAMA MUNDIAL EC IV : 10% J Clin 2005;55:74-108. Nature Reviews 2005;5:591-602. EJC Supplements 5,No.I (2007) 11-16.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA PANORAMA MUNDIAL N Engl J Med 2008;58 (3):213-216

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA PANORAMA MUNDIAL: Disminución anual de la mortalidad en 2.2%. N Engl J Med 2008;58 (3):213-216

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA INCIDENCIA MORTALIDAD CA Cancer J Clin ;2008:58:71-96.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA NÚMERO DE DEFUNCIONES POR CÁNCER CERVICOUTERINO Y CÁNCER DE MAMA EN MÉXICO DE 1979-2006 TASA DE MORTALIDAD 1979: 5.6 /100 000 2006: 10.1/ 100 000 1RA. CAUSA DE MUERTE EN MUJERES Salud Pública Mex 2009;51(2):S208-S218.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA EC IV :16.4%. HGM 18%. INCAN 17%. IMSS: Siglo XXI 5%. Dos terceras partes de la población es menor de 50 años. Ginec Obstet Mex 2000;68:185-190.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA PAÍSES DESARROLLADOS: 80% EC tempranas. PAÍSES SUBDESARROLADOS: 50-70% EC avanzadas. PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA MUNDIAL Tumor Biol 2003;24(6):275-280. Eur J Cancer 2005,3(5):40:1704-1712. .

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA RIESGO DE RECAÍDA 5 AÑOS EC I 20% - 30% EC II 40% - 60% EC III > 90% 20-85% tendrán metástasis. 75% a los 5 años. MARCADORES TUMORALES ACE: 70-90%. Ca 15.3: 40%. FA:4%. Predice mejor metástasis que la Clínica o estudios de gabinete. Biomedine & Pharmacotherapy 2006;60:548-556. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31(1)S:15-22. Ann Oncol 2006;17(5):v165-v168. Breast Cancer 1999; 511-526. The Oncologist 2004;9:617-632.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA SV a 5 años:20%. SV a 10 años: 3%. SOBREVIDA 1-3% SUBGRUPO CON SV PROLONGADA ECOG 0-1 ENF. LIMITADA RECIBEN CONTROL LOCAL 9-25% ENFERMEDAD INCLURABLE EC IV SIN EVIDENCIA DE ENFERMEDAD The Oncologist 2003;8:514-520. Eur J Cancer 2005,3(5):40:1704-1712.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA FACTORES PRONÓSTICOS CLÁSICOS Ganglios grado Alto tumoral Tamaño PATRONES DE RECAÍDA POSTMASTECTOMÍA EDO.GANGLIONAR N 3a % 10a % SV 10a % N negativos 335 15 27 81 N positivos 381 51 75 39 1-3 N+ 198 66 53 > 3 N+ 183 65 83 25 The Oncologist 2003;8:514-520. Nature Reviews 2005;5:591-602.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA Nature Reviews 2005;5:591-602.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA SITIOS DE RECURRENCIA SOBREVIDA GLOBAL HUESO: 5-7 AÑOS VISCERAL: 8-12 MESES Nature Reviews 2005;5:591-602.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS GENÉTICOS Y MOLECULARES PROLIFERACIÓN Ki 67 Her 2 Neu,Topoisomerasa II. EVASIÓN DE APOPTOSIS P 53 mutado. CRECIMIENTO RE y RPg. Bcl 2. Ann Oncol 2007;18:701-708. Ann Oncol 2007;18:1293-1306.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO EPIDEMIOLOGÍA Es necesario la realización de biopsia de las lesiones metastásicas. La QT adyuvante puede seleccionar clonas,sobre todo en recaídas < 1 año: Primario con RH+ Metastásicas: RH+ 70-90% Metastásicas: RH- 10-30% Primario con RH- Metastásicas: RH+ Ann Oncol 2007;18:701-708. Ann Oncol 2007;18:1293-1306.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MODALIDADES DE TRATAMIENTO

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MODALIDADES OBJETIVOS : Disminuir sintomatología. Retardar progresión. Mantener calidad de vida. Mejorar calidad de vida. Prolongar SVG. The Oncologist 2005;10(suppl 3):20-29.

MANEJO MULTIMODAL IMAGEN RT CIRUGÍA QUIMIOTERAPIA PATOLOGÍA QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MANEJO MULTIMODAL Antraciclinas/Taxanos Antimetabolitos/Alcaloides de la vinca Terapia Blanco Monodroga/Poliquimioterapia. QUIMIOTERAPIA RT Externa. IMRT Braquiterapia RT 3D Conformal HORMONOTERAPIA IMAGEN US. Mamografía MRI PET CT Scan Gamagrama Óseo. MUGA. Tamoxifen. Inhibodres de Aromatasa RT PATOLOGÍA CIRUGÍA ER/PR HER 2 neu Perfil Genético Consejo Genético Mastectomía de limpieza. Cirugía Reconstructiva. Metastasectomía Psico-Oncología Educación Nutrición Cancer Res 2004;64:2205-2211.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MODALIDADES BAJO ALTO Si PRESENCIA DE RECEPTORES HORMONALES No SOBRE-EXPRESIÓN DE HER-2/NEU Si (???) > 2 años INTERVALO LIBRE DE ENFERMEDAD < 2 años Limitado NÚMERO DE METÁSTASIS Extensa TB, Hueso SITIO DEL METÁSTASIS Visceral NO INVOLUCRACIÓN DE ÓRGANOS VITALES SI TRATAMIENTO DE ACUERDO A GRUPO DE RIESGO USUALMENTE HORMONOSENSIBLE USUALMENTE HORMONORRESISTENTE The Oncologist 2004;9:617-632 Ann of Oncol 2007; 18:215-225

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MODALIDADES SITIO ÚNICO Síntomas locales Crisis local Fractura inminente Compresión del cordón espinal Metástasis cerebral TERAPIA LOCAL Cirugía Radiación Radio cirugía TERAPIA SISTÉMICA Terapia endocrina Quimioterapia Terapia Blanco Bifosfonatos SITIOS MÚLTIPLES Crisis visceral RECURRENCIA Brest Cancer Research 2007;9:33-35

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MODALIDADES SISTÉMICO ER + y/o RP PLE prolongado HT QT ER - y/o RP PLE corto Rápida progresión visceral Terapia endocrina refractaria TRASTUZUMAB HER 2 NEU + METÁSTASIS ÓSEAS BISFOSFONATOS Brest Cancer Research 2007;9:33-35

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MONODROGA VS POLIQUIMIOTERAPIA

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MONODROGA VS POLIQUIMIOTERAPIA La efectividad de la QT se valora con: SVG. PLE. Porcentaje de respuestas objetivas. Mejoría de sintomatología. Toxicidad. Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:257-272..

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MONODROGA vs POLIQUIMIOTERAPIA RESPUESTAS GLOBABLES CON MONOTERAPIA QUIMIOTERÁPICO 1A LÍNEA % 2A LÍNEA % ADRIAMICINA 40-50 32-36 EPIRRUBICINA 52-68 25-35 PACLITAXEL 29-63 19-57 DOCETAXEL 47-65 39-58 CAPECITABINE 20-30 20-27 GEMCITABINE 23-37 13-41 VINORELBINE 40-44 17-36 Breast Cancer Res and Treat 2005;89:S9-S15

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MONODROGA vs POLIQUIMIOTERAPIA AUTOR N TRATAMIENTO RR (%) TTP (meses) SVG P EJC Suplements 2005; Vol 3(5):3-8.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO: SECUENCIAL VS CONCOMITANTE AUTOR TRATAMIENTO N RG % PLS (meses) SVM RG NO SE RELACIONA DIRECTAMENTE CON INCREMENTO EN SVG The Oncologist 2005; 10 (suppl3): 20-29.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MONODROGA vs POLIQUIMIOTERAPIA META-ÁNALISIS FOSSATI et al 1975-1997 15 ECA/2242 pac RESPUESTAS GLOBALES Poliquimioterapia 48% Monoterapia 34% SOBREVIDA GLOBAL RR 0.82 IC 95% 0.75-0.90 TRATAMIENTO N ORR HR Poliqt vs Mono qt 2242 1.79* 0.72* Antra vs No antracilinas 5241 1.30* 0.96 Taxanos vs No Taxanos 3643 1.29* 0.90* J Clin Oncol 1998;16:3439-3460. Ann Oncol 17 2006; (Supl 5);165-168.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MONODROGA VS POLIQUIMIOTERAPIA TRATAMIENTO HR (95% CrI) SVM (m) Vinorelbine ó Gemzar ó Capecitabine + Taxanos 0.49(0.37-0.67) 12.5 Taxanos + Trastuzumab 0.51(0.35-0.72) 11.5 Taxanos ( regimen de combinación) 0.53 (0.34-0.85) 10.6 Antraciclinas + Trastuzumab 0.55 (0.36-0.84) 9.8 Antraciclinas +Vinorelbine ó Gemzar ó Capecitabine + Taxanos 0.56 (0.34-0.94) 9.4 Taxanos + Lapatinib 0.57 (0.38-0.86) 9.1 Antraciclinas + Taxanos 0.64 (0.53-0.78) 6.8 Antraciclinas + Vinorelbine ó Gemzar ó Capecitabine 0.65 (0.49-0.85) 6.5 Taxanos ( agente único) 0.67 (0.55-0.81) 5.9 Antraciclinas en combinación 0.67 (0.57-0.78) Vinorelbine ó Gemzar ó Capecitabine + Lapatinib 0.68 (0.38-1.23) 5.6 Mitoxantrona (dosis bajas) en combinación 0.69 (0.41-1.18) 5.4 Antraciclinas (bajas dosis) en combinación 0.70 (0.61-0.81) 5.1 Antraciclinas (agente único) 0.71 (0.60-0.84) 4.9 Vinorelbine ó Gemzar ó Capecitabine + Bevacizumab 0.71 (0.45-1.12) Vinorelbine ó Gemzar ó Capecitabine (en combinación) 0.72 (0.53-0.99) 4.7 Vinorelbine ó Gemzar ó Capecitabine (agente único) 0.74 (0.60-0.91) 4.2 Otros agentes ( en combinación) 0.75 (0.65-0.85) 4.0 Mitoxantrona en combinación 0.75 (0.62-0.90) Antraciclinas ( dosis baja) en monoterapia 0.78 (0.64-0.94) 3.4 Mitoxantrona agente único 0.82 (0.64-1.06) 2.6 META-ANALISIS Mauri et al 1973-2000 128 ECA/25 850 pac 22 quimioterápicos 45 combinaciones (20%) DISMINUCIÓN DEL RIESGO DE MUERTE 70’s: 25-30% 90’s: 30-50% J Natl Cancer Inst 2008;100:1780-1791.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MONODROGA VS POLIQUIMIOTERAPIA EFECTO DE ENTRECRUZAMIENTO EN RESULTADOS DE ESTUDIOS FIII REGIMEN CRUZAMIENTO BENEFICIO EN SV REFERENCIA ESTÁNDAR EXPERIMENTAL AGENTE FRECUENCIA Adriamicina o Paclitaxel Adriamicina + Paclitaxel A o P único 57% NO Sledge 2003 Adriamicina Docetaxel 47% Paridaens 2000 Metotrexate + Vinblastina 24% SI Nabholtz 1999 Capecitabine + Docetaxel Capecitabine 17% O’Shaughnessy 2002 Gemcitabine + Paclitaxel Gemcitabine 14% Albain 2004 CFM Prednisona 6% Bishop ECJ 2006;42:2897-2908.

TAXANOS –ANTRACILINAS TAXANOS-CAPECITABINE CONCLUSIONES:QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO MONODROGA vs POLIQUIMIOTERAPIA ENF. INDOLENTE Menor toxicidad Modalidad secuencial Monodroga ANTRACICLINAS TAXANOS ENF. AGRESIVA Mayor toxicidad Prolonga PLP Mejora SVG TAXANOS –ANTRACILINAS TAXANOS-CAPECITABINE TAXANOS-GEMCITABINE

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ESQUEMAS BASADOS EN ANTRACICLINAS

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS 70’s Doxorrubicina fue el tratamiento estándar en cáncer de mama. 20-80% Respuestas Objetivas. SV a 10 años: 20% en pacientes con Respuesta Completa. Ann Oncol 17 2006; (Supl 5);165-168.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS FAC vs CMF AUTOR ESQUEMA N LÍNEA RG RC RP PROGRESIÓN TLP SVG Bull et al CMF FAC 78 1° 62% 82% 7.5% 18% 55% 63% 22% 2.6% 9m 10m 17 m 27.2m Hern et al CMFVP 89 50% (.43-.73) P<0.001 5 m 7 m 14 m 18 m Cancer 1978;41:1649-59. Br J Cancer 1993;67:801.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS META ANÁLISIS Incremento RG 49% vs 44% a favor de FAC. Incremento RG 44% a favor antraciclenos. Disminución 22% del riesgo a muerte p<0.001. SV M:18 vs 14 meses. Incremento RG: 49 vs 44% FAC vs CMF Br J Cancer;1993;67:801-5 J Clin Oncol 1998;16:3439-3460

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS AUTOR N TRATAMIENTO RG TTP SVG CONCLUSIÓN Blomqvist et al , J Clin Oncol 1993;11:467-473 173 FEC 60 4 ciclos FEC 1 ciclo 47% 30% 9.2m 5.4m 21.2m 11.8m FEC 4 ciclos mejor en SVG, TTP . Mayor toxicidad French Epirrubicin Study Group, J Clin Oncol 2000;18:3115-3124 417 FEC 75 11c FEC 100 4c FEC 50 8c sec FEC 100 4c 56% 64% 10.3m 8.3m 6.2m 17.9m 18.9m 16.3m Sin diferencias en SVG en los 3 brazos. Sledge et al , J Clin Oncol 2000;18:262-266 231 RH+ CAF CAF+TMX 69% 68% 13.4m 30m 29m Sin mejoria al adicionar HT Del Mastro J Clin Oncol 2001;19:2213-2221 151 FEC 60 3s 8c F 600 E 80 C 1g 2s 8c 49% 51% 14.3m 12.8m 32.7m 27.2m Altas dosis sin aumento SVG O´Brien J Clin Oncol 2004;15:440-449 509 DLP 50mg/m2 ADR 60mg/m2 33% 38% 6.9m 7.8m 21m 22m Cardiotox ADR RR 3.1 DLP Síndrome M-P. Keller et al J Clin Oncol 2004;22:3893-3901 301 No resp a Taxol NVB o MMC+Vn 10% 12% 5.8m 2.1m 11m 9m SV similares Batist et al Anticancer Drugs 2006;17:587-595 68 DLP ADR 16% 15% 4.5m 3.4m DLP RR 31% ADR RR 11% Cardiotox con ADR.

CONCLUSIONES:QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS RESPUESTAS GLOBALES: FAC: 50-80%. CMF: 40-60%. SVM: 10-12 meses. Beneficia TTP Buena paliación. Toxicidad aceptable. USO PREVIO PLE > 12 meses. Dosis máxima no alcanzada: Doxo: <450-550mg/mS2C. Epirrubicina: < 700-900 mg/m2SC Utilizar diferente dosis y esquema o medicamento. Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:257-272. Ann Oncol 2006; 17 (5):v165-168.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ESQUEMAS BASADOS EN TAXANOS

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TAXANOS FIII SIN EXPOSICIÓN A ANTRACICLINAS AUTOR N ESQUEMA RR TTP SVG COMENTARIO Chan et al, J Clin Oncol 1999;17:2341-2354. 326 (174) DOCETAXEL ADR 47.8% 33.3% 26s 21s 15m 14m D mejor que ADR RR (p=0.008) Bishop et al, 1999;17:2355-2364. 209 PACLITAXEL CMFP 29% 35% 5.3m 6.4m 17.3m 13.9m P mejor que CMF SVG (p=0.068) Paridaens et al, 2000;18:724-733. 331 25% 41% 4.2m 7.5m 15.6m 18.3m A mejor que P En RR,TTP Sledges et al, 2003;21:588-592. 739 AP 34% 36% 47% 6.0m 5.8m 8.0m 22.2m 19m 22m A = P< AP

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TAXANOS FIII CON FALLA A ANTRACICLINAS AUTOR N ESQUEMA RO TTP SVG COMENTARIO Nabholtz et al, J Clin Oncol 1999;17:1413-1424 203 189 Doce Mito + Vinb 30% 12% 4.4m 2.5m 11.4m 8.7m Docetaxel >> Mitomicina + Vinblastina en SVG Jones et al, J Clin Oncol 2005;23:5542-5551 225 224 Pacli 32% 25% 5.7m 3.6m 15.4m 12.7m Docetaxel > Paclitaxel Estudio pagado por industria Sjöström et al, Eur J Cancer 1999;35:1194-1201 143 139 Meto / 5FU 42% 21% 6.3m 3.0m 10.4m 11.1m D>Metotrexate sec con 5FU (RO,TTP) Bonneterre et al, Br J Cancer 2002;87:1210-1215 86 90 5FU /Vinorel 43% 34% 6.5m 5.1m 16m 15m Docetaxel = FUN O’Shaughnessy et al J Clin Oncol 2002;20:2812-2823 255 256 Doce + Cape 6.1m 4.2m 14.5m 11.5m Docetaxel + Capecitabine > Docetaxel en SVG Albain et al J Clin Oncol 2004;22:5s 267 262 Pacli + Gemci 39% 26% 5.4m 3.5m 18.5m 15.8m Pac+ Gemcitabine > Pac Mayor toxicidad hematológica Gradishar et al 2005; 23:7794-7803 176 Paclitaxel nano Paclitaxel NR Menor reacción de hipersensibilidad pero mayor neurotoxicidad

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TAXANOS ESQUEMA SEMANAL VS TRISEMANAL Intergroup E1199 Paclitaxel c/3 sem CALGB 9840 Paclitaxel semanal PACIENTES 385 350 TRASTUZUMAB c/3 sem. 123 168 SIN TRASTUZUMAB 262 182 QT PREVIA 41 31 RG 28 40 PLP 5 meses 9 meses SVM 16 meses 24 meses COMENTARIO Toxicidad Hematológico Mejor SVM y PLP Neurotoxicidad J Clin Oncol 2004,22:6s (suppl,abstr 512) J Clin Oncol 2007;25:6s (suppl;abstr 516)

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TAXANOS META-ÁNALISIS GHERSI et al 1993-2003 21 ECA/3643 pac SVG RR 0.93 IC 95% 0.86-1.00 p=0.05 Br J Cancer 2005 93, 293-301

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TAXANOS META-ÁNALISIS GHERSI et al 1993-2003 21 ECA/3643 pac TTp RR 0.92 IC 95% 0.85-0.99 p=0.02 Br J Cancer 2005 93, 293-301

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TAXANOS META-ÁNALISIS GHERSI et al 1993-2003 21 ECA/3643 pac RG RR 1.34 IC 95% 1.18-1.52 p=0.0001 Br J Cancer 2005 93, 293-301

CONCLUSIONES : QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TAXANOS RESPUESTA: RG: 40-94%. RC: 12-41%. MEJORA RESPUESTA EN PACIENTES VÍRGENES A QT: Paclitaxel 17-54%. Docetaxel 18-68%. Incrementa respuestas en refractariedad a antraciclinas. ADMINISTRACIÓN: Paclitaxel semanal. Docetaxel trisemanal.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACILINAS + TAXANOS ESQUEMAS BASADOS EN ANTRACILINAS + TAXANOS

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS + TAXANOS ANTRACICLINAS + PACLITAXEL AUTOR N ESQUEMA RG(RC) TTP SG COMENTARIO Jassem et al, J Clin Oncol 2001;19:1707-1715 267 AP FAC 68%(19) 55%(8) 8.3m 6.2m 23.3m 18.3m AP >> AC Biganzoli et al, 2002;20:3114-3121 275 AC 58% 54% 5.9m 6.0m 20.6m 20.5m AP = AC Luck et al, Am Soc Clin Oncol 2000;19:73ª AGO 560 EP EC 46% 41% 39 sem 33 sem NA EP = EC Carmichael et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:22ª UKCCCR 705 67 56 6.5 6.7 13.7 13.8

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS + TAXANOS ANTRACICLINAS + DOCETAXEL AUTOR N ESQUEMA RG (RC) TTP SVG COMENTARIO Mackey et al, Proc AM Soc Clin Oncol 2002;21:35a 484 DAC FAC 55%(7) 44%(3) 7.2m 6.7m 21m 22m DAC > FAC RG Nabholtz et al, J Clin Oncol 2003;21:968-975 429 AD AC 59% (10) 47%(7) 8.6m 7.3m 22.5m 21.2m AD > AC RG y TTP Bontelbal et al, Eur J Cancer Suppl 2003;1:S202. 215 62% 38% 8.1m 6.6m 22.6m 16.1m AD> FAC RR AD más tóxico

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS + TAXANOS TAXANES ALONE OR IN COMBINATION WITH ANTHRACYCLINES AS FIRST-LINE THERAPY OF PATIENTS WITH METASTATIC BREAST CANCER 11 ECA/3953 pac ESTUDIO DOSIS Brazo control (mg/m2) Taxano(mg/m2) Número de pacientes COMBINACIÓN 3, 034 AGENTE ÚNICO 919 TOTAL 3,953 J Clin Oncol 2008, 26:1980-86

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS + TAXANOS SVG NS 19.8 vs 19.2, HR 0.95, p=0 SVLP 7.7 vs 6.7 m RR 0.92, p <0.031 J Clin Oncol 2008, 26:1980-86

CONCLUSIONES: QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO ANTRACICLINAS + TAXANOS CONCLUSIONES DE ESTE META-ANÁLISIS INCREMENTO DE RESPUESTAS: 57 vs 46% p= <0.001. BA 11%. INCREMENTO DE SVLP: 7.7 vs 6.7 m RR 0.92, p <0.031. Sin beneficio en SVG Heterogeneidad elevada. Agentes más activos en primera línea. Incremento de las respuestas, SV, TTP. Paclitaxel y docetaxel son los agentes más activos y con respuestas superiores al 60%. J Clin Oncol 2008, 26:1980-86

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENCIA A ANTRACILINAS

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENTES A ANTRACICLINAS 19-33 AGENTE PORCENTAJE DE RESPUESTA CAPECITABINE 20-36 GEMCITABINA 14-37 VINORELBINE 25-47 Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:257-272

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENTES A ANTRACICLINAS CAPECITABINE I Aprobada en el 2000 FDA como agente único en paciente con progresión después de tratamiento con antraciclinas y taxanos RESPUESTAS OBJETIVAS 20-25% ENFERMEDAD ESTABLE 30-43% SVM 10-15m Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:.402

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENTES A ANTRACICLINAS CAPECITABINE + TAXANOS ESTUDIO N TRATAMIENTO RG TTP SVG O´Shaughnessy J Clin Oncol 2002;20:2812-2823 256 Xel 1.250 g+ D 75m c/3 sem D 100mg/m2 c/3sem 42% 30% 6.1m 4.2m P=0.016 14.5m 11.5m P=0.001 Beslija S et al Eur J Cancer Suppl 2005;3:118 (abst407) 100 D 100mg/2 progr Xel 1.250g c/3 sem Xel 1.250 g + D 100mg/m2 c/3 sem 40% 68% 7.7m 9.3 m 19m 22m P=0.006 Soto et al, J Clin Oncol 2006; 24 (suppl) Abst 570 345 Xel 1.250 g progr D 100mg/m2 ó P 175 mg/m2 Xel 850 mg + D 75 mg/m2 P 175 mg/ m2 46% 65% 74% SIMILAR 9 M 24 M

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENTES A ANTRACICLINAS CAPECITABINE + DOCETAXEL II.Aprobada, en combinación con docetaxel,en pacientes con progresión después de tratamiento con antraciclinas. CAPE+DOCE DOCETAXEL RC 42% 30% SVG 14.5m 11.5m The Oncologist 2004; 9:617-632.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENTES A ANTRACICLINAS FIII IXABEPILONA + CAPECITABINE ESTUDIO N TRATAMIENTO RG TTP TOXICIDAD Thomas et al, J Clin Oncol 2007,25:5210-5217 752 Ixabepilona 40 mg/m2 c/3 s + Xel 2000 mg /m2 D1-14 Xel 2.500 mg/m2 D1-14 35% 14% P<0.0001 5.7m 4.1m 47% 4%

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENTES A ANTRACICLINAS GEMCITABINE En primera línea: RO 25-30%. En esquemas combinados (2a línea después de taxanos) Gemcitabina + cisplatino: R.O: 39% SG: no datos Gemcitabina + vinorelbina: RO: 48%; duración de respuesta: 4.8m; SG: no datos. Combinación con Epirrubicina y Paclitaxel (GET) no superior a FEC y con mayor toxicidad. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:7

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENTES A ANTRACICLINAS VINORELBINE Respuestas Objetivas Pacientes previamente tratados: 47% Pacientes no tratados: 35-53% Mayor beneficio asociado a 1ra y 2da línea con taxanos. Es inferior como agente único en comparación con antraciclinas. Breast 2007;10: 565-568.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENTES A ANTRACICLINAS ESTUDIO N TRATAMIENTO RG TTP SVM Melem et al, Breast Cancer Symposium,San Francisco 2007 529 P 175 mg/m2 P 175 mg/m2 D1 + GMZ 1250 mg/m2 D1-8 26.2% 41.2% 2.9m 5.2m 37m 23m Chan et al, 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, 2007 (abs 1078) 205 2-3 línea Enf. Visceral GMZ 1000 mg/m2 + D 75 mg/m2 Xel 1250 mg/m2 + D 75 mg/m2 32% 18% 36 sem 13% susp tx 42 sem 27% susp tx GEICAM Lancet Oncol 2007;8:219-25 252 GMZ 1.2g + NVB 30mg d1 y 8 NVB 30mg/m2 d1y8 36% 26% 6m 4m 15.9m 16.4m Albain et al et al, J Clin Oncol 2008;26:3950-3957 266 GMZ 1.250gr/m2 D1 y 8 + P 175 mg/m2 D 1 P 175 mg/m2 D1 41.4% 6.14m 3.98m 18.6m + tóxico G2 15.8 m J Clin Oncol 2009;27:1753-1760 305 GMZ 1000 mg/m2 D 1 y 8 + D 75 mg/m2 D1 Xel 1250mg/m2 c/12 hrs D1-14 D 75 mg/m2 SC D1 4.24m 4.04m 8.05 13% descont 7.98 27% descont. APROBADO POR FDA

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO RESISTENTES A ANTRACICLINAS No existe un tratamiento estándar para pacientes con CMM resistentes a Antraciclinas y Taxanos. PRIMERA LÍNEA Docetaxel+Gemzar Paclitaxel + Gemzar Docetaxel + Capecitabine Ixebepilone + Capecitabine VALORAR MEJOR PERFIL DE TOXICIDAD

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TERAPIA BLANCO

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TERAPIA BLANCO TRASTUZUMAB ESTUDIO N TX RG TTP SVG CONCLUSIÓN Slamon et al, J Clin Oncol 1999;17:2639-2648 222 Progresión QT Trastuzumab 4mg/kg –2mg/kg 15% 9m 13m Fiebre, escalofrío, cardiotox 4% Vogel et al, J Clin Oncol 2002,20:719-726. 114 Trastuzumab 4--2mg/kg 8—4mg/kg 3+ 35% 2+ 0% 3.8m 3.5m 25.8m 22.9m Beneficio clínico: 3+ 48% 2+ 7%

MODELOS PRE-CLINICOS TRASTUZUMAB QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TERAPIA BLANCO MODELOS PRE-CLINICOS TRASTUZUMAB SINERGISMO Taxotere Platino RT Ciclofosfamida Adriamicina ADITIVO Paclitaxel ANTAGONISMO 5 FU Oncogene 1997; 15:537-547

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TERAPIA BLANCO TRASTUZUMAB + QUIMIOTERAPIA AUTOR N ESQUEMA RO TTP SV Slamon et al, N Eng J Med 2001;344:783-792 235 234 AC / Pacli + Trastuzumab AC / Pacli 50% 32% 7.4m 4.6m 25.1m 20.3m Marty et al, J Clin Oncol 2005;23:4265-4274 92 94 Doce + Trastuzumab Docetaxel 61% 34% 11.7m 6.1m 31.2m 22.7 Nicholas et al, 2006;24:2786-2792 196 Trast: 4mg/kg…..2mg/kg P: 175 mg/m2 Trast:: 4mg/kg…..2mg/kg CPB: AUC 6 36% 52% 7.1m 10.7m 7.6m 13.8m

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TERAPIA BLANCO PROGRESIÓN CON TRASTUZUMAB AUTOR N ESQUEMA RO TTP SV Mickwitz et al, J Clin Oncol 2009;344:783-792 78 Cape: 1250 mg/m2 cada 12hrs D1-14 días Trastuzumab: 6 mg/kg cada 3 semanas Cape: 1250 mg/m2 cada 12hrs D1-14 48.1% 27.0% 8.2m 5.6m 25.5m 20.4m Agregar Capecitabine en pacientes que han progresado con trastuzumab mejora TTP y RG

Conclusiones: QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO trastuzumab En pacientes con Her 3+ el tratamiento estándar es Trastuzumab. Trastuzumab más quimioterapia citotóxica incrementa SVG en comparación con sólo QT. Agregar Capecitabine mejora RO, TTP y SV en pacientes que han progresado a trastuzumab.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO Refractarios a Trastuzumab TERAPIA BLANCO: Refractarios a Trastuzumab

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TERAPIA BLANCO LAPATINIB AUTOR N ESQUEMA RO TTP SV C Geyer et al. N Eng J Med 2006;355:2733-43 EGF 100151 324 Lapatinib 1250mg +Capecitabine 2g/m2 d1-14 Capecitabine 2.5g/m2 d1-14 22% 14% 8.5m 4.4m 36 muertes 35 muertes 4 pac AT SNC 11 pac AT en SNC Di Leo et al, J Clin Oncol 2008; 26; 554-560 579 Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 sem + Lapatinib 1 500 mg/d Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 sem + Placebo 25 sem 22.9sem 99.1 sem 87 sem 2 pac AT SNC 5 pac AT

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO lapatinib Puede disminuir lesiones metastásicas en SNC. Disminución de lesiones metastásicas: 2 vs 6% Incrementa porcentaje de respuestas con: Lapatinib + Capecitabine. Lapatinib + Paclitaxel

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TERAPIA BLANCO BEVACIZUMAB AUTOR N ESQUEMA RO TTP (M) SV Miller et al, N Eng J Med 2005;723:792-799 462 Bevacizumab 15mg/Kg + Capecitabine 2500 mg D1-14 Capecitabine 2 500mgD1-14 19.8% 9.1% P= 0.001 4.9 4.2 14.5m 15.1m N Eng J Med 2007;357:2666-76 722 Paclitaxel 90 mg/m2 D 1,8, 15, c4s+ Bevacizumab 10 mgs /m2 D 1 a 15 Paclitaxel 90 mg/m2 D1,8, 15, c 4 sem. 36.9% 21.2% p<0.001 11.8m 5.9m P<0.001 26.7m 25.2m

CONCLUSIONES:QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO TERAPIA BLANCO BENEFICIO PARA TRIPLE NEGATIVO JÓVENES N Eng J Med 2007;357:2666-76

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO bevacizumab Incrementa el TTP. No mejoría en SVG. No hay evidencia para ofrecerlo de primera línea. Mayor beneficio en triple negativo. MEJORES ESQUEMAS Bevacizumab + Paclitaxel Bevacizumab+ Capecitabine

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO terapia de mantenimiento Stocker et al 2003: Incremento en SV (HR 1.23) y mejor calidad de vida en QT de mantenimiento. MANTA 2006: Sin beneficio en paclitaxel de mantenimiento. RECOMENDACIONES: Se debe consensar con el paciente la duración del tratamiento. Tener como objetivo la CALIDAD DE VIDA. Monitorizar efectos adversos. Es razonable continuar con quimioterapia en ausencia de progresión o efectos secundarios. Los pacientes con enfermedad estable y respuesta óptima puede darse QT intermitente. HT + QT es una práctica común, y es una opción razonable. Annals Oncol 2007:18:216-225 J Clin Oncol 2006; 24: 3912-3918

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO CONCLUSIONES GENERALES PROBLEMA DE SALUD MUNDIAL PRIMERA CAUSA DE MUERTE POR CÁNCER EN MUEJERES MEXICANAS ES UNA ENFERMEDAD HETEROGÉNEA TRATAMIENTO SERÁ INDIVIDUALIZADO QT EN CA DE MAMA ECIV TIENE COMO OBJETIVO CALIDAD DE VIDA

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO SOBREVIDA GLOBAL FACTOR PRONÓSTICO FAVORABLE DESFAVORABLE ECOG Bueno Pobre Sitios de metástasis TB, óseo Vísceras # y sitio de metástasis Oligometastásica Múltiples RH Positivo Negativo Her2/neu ILE > 2 años < 2 años QT adyuvante No Si QT metástasis previa SOBREVIDA GLOBAL 3-7 AÑOS 8-12 MESES Brest Cancer Research 2007;9:3.

QT EN CA DE MAMA METASTÁSICO QUIMIOTERÁPICOS QT ADYUVANTE PREVIA ANTRACICLINAS Y TAXANOS ANTRACICLINAS, NO TAXANOS SIN ANTRACICLINAS NI TAXANOS CAPECITABINE ¿Taxano? (diferente dosis) ¿Antraciclinas? Taxano + Capecitabine Taxol + Gemcitabine TAXANO solo TAXANO combinado (Capecitabine +taxano, Gemcitabine + taxano, Paclitaxel + Bevacizumab) Capecitabine Taxano ANTRACICLINA sola TAXANO solo ANTRACICLINA + TAXANO CAPECITABINE + TAXANO PACLITAXEL + Bevacizumab