RADIOTERAPIA EN CANCER DE NASOFARINGE Dr. Carlos Mariscal Ramírez. Radio Oncología.

AGENDA Radioterapia Radical. Radioterapia – Quimioterapia. Braquiterapia. IMRT. Re-irradiación. Radiocirugía. Complicaciones.

CLASIFICACIÓN T N M T N M T1 Confinado a la nasofaringe. T2 Se extiende a la orofaringe o a cavidad nasal T2A No extensión a espacio parafaringeo. T2B Con extensión a espacio parafaringeo. T3 Invade estructura ósea o senos paranasales. T4 Invasión intracraneal, nervios craneales, órbita o hipofaringe. N1 G. Unilateral menor de 6cms. N2 G. Bilaterales menores de 6cms. N3A G. Mayor a 6cms. N3B Fosa supraclavicular. AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E. 2002.

ESTADIO T N M Tis I T1 IIA T2a IIB T2b T1 – T2 1 III T3 T1 – T3 0 – 1 Tis I T1 IIA T2a IIB T2b T1 – T2 1 III T3 T1 – T3 0 – 1 2 IVA T4 0 – 2 IVB T1 – T4 3 IVC 0 – 3 AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E. 2002.

CLASIFICACIÓN HO ESTADIO CARACTERÍSTICA I Tumor confinado a nasofaringe (T1,N0, M0). II Tumor con extensión a fosa nasal, orofaringe, músculos adyacentes o nervios bajo base de cráneo (T2 y/o N1). III Más allá de T2 o con involucro óseo (T3 y/o N2). IV Involucro N3, sin importar T. V Metástasis hematógena y/o involucro de piel o ganglios abajo de clavícula (M1). . Brit J Radiol 2002; 75:307-339.

RADIOTERAPIA RADICAL

RADIOTERAPIA RADICAL Chua, D. y cols. Retrospectivo. SVE 10ª 98% 60% 1989-1991. n= 141. EC I 50. II 91. DT 65Gy (62.5 – 71Gy). I II SVE 10ª 98% 60% SVLR 94% 51% SVLRL 96% 78% SVLRN 98% 93% SVLM 98% 64% CANCER July 1, 2003 / Volume 98 / Number 1

SVE SVLR SVE SVLR CANCER July 1, 2003 / Volume 98 / Number 1

RADIOTERAPIA RADICAL Wei Wei, X. y cols. 1999 – 2001. n= 362. EC I – II. Tx: RTe 300. RTe + Bt 62. DT 70Gy (64–80Gy). I II SVG 5ª 95% 83% 85% T1-2 N0 93.1% T1-2 N1 76.5% SVLM 5ª T1N0 94.9% T2N0 97.5% T1N1 95.6% T2N1 81.2% (p= 0.0001) Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. -, No. -, pp. 1–7, 2009

SVG SVLM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. -, No. -, pp. 1–7, 2009

RADIOTERAPIA RADICAL Clasificación Ho: Lee, A. y cols. 1976 – 1985. DBE: Primario: 65 Gy. Cuello: 53 Gy. Clasificación Ho: Etapa I: 9% Etapa II: 13% Etapa III: 50% Etapa IV: 22% Etapa V: 6%. Int J Radiat Oncol Biol & Phys. 1992. Vol 23 pp. 261-270.

RADIOTERAPIA RADICAL SVG: 43%. SVLF: 34%. CL: 61%. CR : 64%. Recurrencia regional con N0: Con RT a cuello 11%. Sin RT a cuello 40%. Int J Radiat Oncol Biol & Phys. 1992. Vol 23 pp. 261-270.

RADIOTERAPIA RADICAL Sanguineti, G. y cols. MDACC 1954-1992. n= 378. RT radical. EC IV AJCC 75%: T4 N0-3 (118); T1-3 N2-3 (164). Histología: CCE 51%, Linfoepitelioma 41%, No clasificado 8%. RT 60.2 – 72 Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Mar 15;37(5):985-96.

RADIOTERAPIA RADICAL SVG Factores Pronósticos: Control LR 5 años 48%. 10 años 34%. 20 años 18%. Control LR 5 años: 71% y 84%. 10 años 66% y 83%. 20 años 66% y 83%. Factores Pronósticos: Tamaño tumoral. Involucro de pares craneales. Histología escamosa. Estado ganglionar. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Mar 15;37(5):985-96.

RADIOTERAPIA RADICAL: FACTORES PRONOSTICOS Recaída Local a 10 años: T1: 15% T2: 25% T3: 33% T4: 60% Recaída regional a 10 años: N0: 18% N1: 14% N2-3: 33%. Pérez, y cols. Retrospectivo. n= 143. RT radical 60-70Gy. Int J Radiat Oncol Biol & Phys. 1992 Vol 23. pp. 271-280.

RADIOTERAPIA RADICAL: FACTORES PRONOSTICOS Metástasis: N0-1: 16% N2-3: 40% SVG 10ª: T1-2 N0-1: 40% T3 cualquier N: 30% T4: 10%. SVLP a 10ª: T1-3 N0-1: 60% T1-3 N2-3: 45% T4 N0-1: 35% T4 N2-3: 20% Int J Radiat Oncol Biol & Phys. 1992 Vol 23. pp. 271-280.

RADIOTERAPIA RADICAL: FACTORES PRONOSTICOS Tamaño tumoral. Tipo histológico. Compromiso de pares craneales. Edad. Dosis. Control del primario: T1-3: 66-70 Gy 80% > 70 Gy 100% T4: >70 Gy 55%. Int J Radiat Oncol Biol & Phys. 1992 Vol 23. pp. 271-280.

CONCLUSIONES Estándar de tratamiento en EC I-IIA . (grado A). DT 70Gy (46 + 24). En estadios avanzados e histología escamosa tiene un pronóstico relativamente pobre al ser tratados con RT radical.

FRACCIONAMIENTOS ALTERADOS Sanchiz, F. y cols. n= 92. Grupos: A (29) 60Gy/30 Fx. B (28) 70.4Gy /64 Fx Bifraccionado C (35) 60 Gy / 30 Fx + 5FU. SVLP y SVG B = C (NS) SVLP y SVG ↑ B > A C > A (67.8% / 90% / 96.3%) Sanchiz F et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19:1347-1350, 1990.

FRACCIONAMIENTOS ALTERADOS Seguimiento 56m. RC RTC 91% RTB 93% (p=0.3). RLR y D RTC 34% RTB 38% (p=0.28). 5ª SVG SVLE RTC 71% 61% NS RTB 62% 60% NS Jamel, D. y cols. Fase III. 1997 – 2003. n= 154. N2 – N3: QT Inducción. Grupos: 70Gy / 35Fx / 5xS 70.4Gy / 1.6 / BiFx. Radiotherapy and Oncology. 2007 (87); 17-23.

Fibrosis piel (II-III) 66 vs 52% (p=0.04) SVG SVLE SVLF LR SVLM Fibrosis piel (II-III) 66 vs 52% (p=0.04) Radiotherapy and Oncology. 2007 (87); 17-23.

RT / QT

RT / QT CONCOMITANTE S. Hongiun, C. y cols. Retrospectivo. 1990 – 1997. n= 44. EC I – II (12 -32). Grupos: RT 44 + 26Gy. RT + QT CDDP + 5Fu CLR 91.7 vs 100% CDDP 100mg dia 1, semanas 1 y 6 5FU 1000mg infu dia 1-5 sem 1 y 6 se reptía mensual al finalizar rt completando 4 ciclos. SVLE 91.7 vs 96.9% Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 10 (May), 2000: pp 2040-2045

RT / QT CONCOMITANTE Al-Sarraf, M. y cols. Fase III. 70Gy / Fx 1.8 / 2Gy. RT + QT concomitante (78): CDDP 100 mg/m2 (días 1, 22 y 43). CDDP 80 mg/m2 (día 1) + 5FU 1000mg/m2/día (días 1, 2, 3 y 4) cada 4 semanas 3 – 4 ciclos. Al-Sarraf, M. y cols. Fase III. (Intergroup 0099). 1989 – 1993. n= 147. J Clin Oncol. 1998 Apr;16(4):1310-7.

RT / QT CONCOMITANTE SVLP mediana 15 meses (RT/QT). SLP a 3ª 24% vs. 69% (P < .001). SV 34 meses (QT/RT). SV a 3ª 47% vs. 78% (P = .005). J Clin Oncol. 1998 Apr;16(4):1310-7.

Toxicidad: Grado III – IV (p < 0.05). SVLE QT/RT es superior a RT en pacientes con cáncer avanzado de nasofaringe con respecto a SVLP y SG. SVG J Clin Oncol. 1998 Apr;16(4):1310-7.

RT / QT CONCOMITANTE Wee, J. y cols. Sep 1997 – Mayo 2003. n= 221. EC III y IV AJCC. Grupos: RT (110) 70 Gy/7 semanas. QT/RT (111) 70 Gy/7s + CDDP → CDDP/5FU. J Clin Oncol 2005; 23:6730-6738.

RT / QT CONCOMITANTE Metástasis: SVLE 2 años SVG RT 38 pacientes. QT/RT 18 pacientes. SVLE 2 años RT 14% vs 20% RT/QT (p=0.0093). SVG 2 años: 78% RT vs. 85% QT/RT. 3 años: 65% RT vs. 80% QT/RT. (p=0.0061). J Clin Oncol 2005; 23:6730-6738.

SVLM SVLE SVG J Clin Oncol 2005; 23:6730-6738.

RT / QT CONCOMITANTE Lee, A. y cols. Prospectivo (NPC 9901). 1999 – 2004. n= 348. Grupos: RT >66 Gy/7-8s. QT/RT >66 Gy/7-8s. + CDDP - CDDP/5FU. Seguimiento 2.3 años. SVLF a 3ª RT/QT 72% RT 62% (p=0.027). CLR RT/QT 92% RT 82% (p=0.005). CD NDS. CDDP 100mg dias 1, 22 y 43 5fu + cddp dias 71, 99, 127 J Clin Oncol 2005; 23:6966-6975.

CLR SVLM SVLE J Clin Oncol 2005; 23:6966-6975.

RT / QT CONCOMITANTE Seguimiento 2ª. SVG 2ª 89.8 vs 79.7% (p=0.003). Yong C. y cols. Fase III. 2002 – 2005. n= 316. Grupos: RT 70Gy. RT/QT CDDP 40mg/s CDDP + 5Fu (4). Seguimiento 2ª. SVG 2ª 89.8 vs 79.7% (p=0.003). SVLF 2ª 84.6 vs 76.5% (p=0.001). SVLM 2ª 86.5 vs 78.7% (p=0.024). Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 71, No. 5, pp. 1356–1364, 2008

Toxicidad Grado 3 – 4. 62.6 vs 32% (p=0.0001). SVG SVLF SVLM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 71, No. 5, pp. 1356–1364, 2008

RT / QT CONCOMITANTE ESTUDIO ESTADIO GRUPOS SVLE P SVG Al-Sarraf Intergrupo 0099 N=147 AJCC 1992III: T3N0; T1-3 N1M0 AJCC 1992 IV: T4 N0-1; cualquier T N2-3 M0 70 Gy/7-8 semanas 70 Gy/7-8 semanas con CDDP, seguido de CDDP/5FU (3) 24% (3 años) 69% (3 años) < 0.001 47% (3 años) 78% (3 años) 0.005 Wee y cols. N=220 AJCC 1997 III/IV Tipos 2/3 OMS 70 Gy/7 semanas 70 Gy/7 semanas con CDDP, seguido de CDDP/5FU (3) 62% (2 años) 76% (2 años) ND 77% (2 años) 85% (2 años) 0.02 Chan y cols. N=350 Sistema Ho N2-3 o ganglios> 4 cm 70 Gy/7 semanas con CDDP 52% (5 años) 62% (5 años) 0.07 59% (5 años) 72% (5 años) 0.05 Lee y cols. N= 348 AJCC T1-4 N2-3 M0 >66 Gy/7-8 semanas >66 Gy/7-8 semanas con CDDP, seguido de CDDP/5FU (3) 61% (2 años) 69% (2 años) 0.24 79% (2 años) 78% (2 años) 0.76 Gunderson LL, Tepper JE (eds): Clinical Radiation Oncology 2 nd ed. Elsevier 2007, pp 705-726.

CONCLUSIONES No se ha demostrado beneficio en estadios tempranos. Estándar de tratamiento en enfermedad localmente avanzada. (Grado A). DT 70Gy / Fx 1.8 – 2Gy.

RT / QT SECUENCIAL Chua, D. y cols. Fase III (2). n= 784. Grupos: RT. AOCOA / Guangzhou. n= 784. Grupos: RT. RT / QT. CDDP + Epirrubicina. CDDP + Bleomicina + 5Fu. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 65, No. 5, pp. 1300–1306, 2006

SVG SVLM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 65, No. 5, pp. 1300–1306, 2006

RT / QT SECUENCIAL ESTUDIO ESTADIO GRUPOS SVLE P SVG Cvitkoic N=339 AJCC 1987 Cualquier T N=2-3 M0 RT Bleo/Epi/CDDP/RT 40% (2 años)54% (2 años) < 0.01 60% (2 años) 63% (2 años) ND Chan N=82 Sistema Ho N > 4cm CDDP/5FU(2)-RT 72% (2 años) 68% (2 años) 81% (2 años) 80% (2 años) Chua DT N=334 T3 N> 3 cm CDDP/Epi-RT 42% (3 años) 48% (3 años) 0.053 71% (3años) 78% (3 años) 0.21 Ma N= 449 Sistema Ma EC III-IV CDDP/Bleo/5FU-RT 49% (5 años) 59% (5 años) 0.05 56% (5 años) 63% ( 5 años) 0.11 Ove R et al: Nasopharyngeal Carcinoma. In Gunderson LL, Tepper JE (eds): Clinical Radiation Oncology 2 nd ed. Elsevier 2007, pp 705-726.

RT / QT META-ANALISIS Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:47-56.

RT / QT META-ANALISIS SVLE 5ª 52 vs 42% BA 10%. SVG 5ª 62 vs 56% Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:47-56.

RT / QT META-ANALISIS La RT/QT concomitante es probablemente la forma más efectiva de mejorar la SVG (6-15%) y la SVLE (10-15%). La QT otorga un beneficio pequeño pero significativo en SVG y SVLE. El papel de la QT Neoadyuvante es controversial. J Clin Oncol, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 22, No 14S, 2004: 5522

BRAQUITERAPIA

BRAQUITERAPIA AUTOR T RTE Bt (Gy) Fx CL Chan y cols (18) T1 65 – 68 AT 5 – 11 1 – 2 94% AT 15 – 16.5 3 80 VS 74% 68 – 72 - (p=0.01) Ozyar y cols. (174) T1 – T4 59 – 71 AT 12 86 VS 90% 59 – 74 (p=0.23) Teo y cols (209) T1 – T2a 60 – 71 AT 18 – 24 95 vs 90% (p=0.17) Wang y cols (220) T1 – T2 60 – 64 BT 7 – 10 1 91 vs 60% 65 – 70 (p=0.001) Nasopharynx in Perez and Bradys Principles and Practice of Radiation Oncology 5ed 2008 pp 821-857

IMRT

IMRT Lee, N. y cols. Retrospectivo. 1995 – 2000. n= 67. EC: QT 50. II 18 III 33 IV 37 QT 50. CDDP + 5Fu. BtATD 26. 5 – 7Gy (1-2). DT: GTV 65-70Gy. CTV 60Gy. Cuello 50-60Gy. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 53, No. 1, pp. 12–22, 2002

IMRT Seguimiento 31m. Metástasis 7. SVLPL 4ª 97% SVLPR 4ª 98% SVLM 4ª 66%. SVG 4ª 88% Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 53, No. 1, pp. 12–22, 2002

IMRT Wolden, S. y cols. IMRT 70 Gy. MSKCC. n= 74. EC: I 6% II 16% III 30% IV 47%. IMRT 70 Gy. Esquema Al Sarraf (69). EC I (5) y N0 (1). Seguimiento 35m. Orígen asiático 32% OMS tipo III 6% Mediana de edad 45 años Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2006;64:57–62.

IMRT 3ª Control local CL 91% CR 93% SVLED 78% SVLP 67% SVG 83%. T1/T2 100% T3/T4 83% (p 0.01). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:57–62.

IMRT UCSF MSKCC PWH SYS QMH Periodo 1995-2003 1998-2004 2000-2002 2001-2004 2000-2004 n 118 74 63 104 50 Seguimiento 30m 35m 29m 19m 25m T Todos T3 – T4 DT (Gy) 70 72 66 64 - 70 76 QT 90% 93% 30% 23% 68% SVG 74% 83% 86% 92% SVLF L 96% 91% 99% SVLF R 98% - SVLM 72% 78% 79% 88% 94%

CONCLUSIONES Escalonamiento de dosis. Excelente control loco-regional. Disminuye de forma importante la toxicidad.

RE-IRRADIACIÓN

RE - IRRADIACIÓN Wang, C. y cols. Massachussets General Hospital. CNF recurrente. DT: 40-60 Gy RRT + 20 Gy BtBTD. SV 5ª: > 60Gy 45% < 60 Gy 0% SVLE > 24 meses 66% < 24 meses 13% Dosis RRT > 60 Gy. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 13: 953-956, 1987.

RE – IRRADIACIÓN Spencer, S. y cols. RTe: RTOG 96-10. n= 81. QT: Ca recurrente o 2º primario. > 6m de Tx previo. RTe: 61.2Gy / 1.5 Gy bifraccionado. QT: Hidroxiurea + 5Fu c/ 2s. Seguimiento 16.3m. Explorar la aplicabilidad, toxicidad y el impacto terapéutico de la RRT + hidroxiurea/5-FU concomitante en pacientes con cáncer de C y C recurrente 75% del tumor dentro del campo inicial de RT Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001. Vol. 51, No. 5, pp. 1299 –1304.

Mediana de SV 8.2 meses SV estimada a 1ª 41.7%. 2º primario 54% Recurrencia 38% (p=0.083). 3 años 48% < 3 años 35% (p=0.017). Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001. Vol. 51, No. 5, pp. 1299 –1304.

RE – IRRADIACIÓN Koutcher, L. y cols. Retrospectivo. 1996 – 2008. Recurrencia locoregional. RRT 46m. Seguimiento 30 meses. DT RT 68 Gy. RRT: RTe 16 (59.4Gy) RTe + Bt 13 (45+20Gy) (IMRT 79%). Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2008, Vol. 72, No. 1, S1 2548.

RE – IRRADIACIÓN 3ª: Toxicidad: CL 52% SVLE 43% SVG 69% Necrosis lóbulo temporal 3. Trismus 3. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2008, Vol. 72, No. 1, S1 2548.

CONCLUSIONES RRT es una modalidad aplicable. Mejora la tasa de SV y la SVG a 1 año comparado con QT sistémica. Se necesitan evaluar más casos para conocer la toxicidad y la respuesta tardía al tratamiento.

RADIOCIRUGÍA

RADIOCIRUGIA Chua, D. y cols. Marzo 1998- Junio 2001. n= 18. rT1 (13) y rT2 (5). DTRC 12.5 Gy (11-14) a isodosis del 80%. GTV - 5.3 cm3. Seguimiento 26 meses. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.2003, Vol. 56, No. 1, pp. 177–183.

RADIOCIRUGIA RC (biopsia) 89%. Recurrencia local: 25% (6-26m). Recurrencia a distancia: 12.5%. Tasa de control 2ª 72%. Control local: rT1 (77%). rT2 (40%). Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.2003, Vol. 56, No. 1, pp. 177–183.

RADIOCIRUGIA FRACCIONADA Jian-Ping, X. y cols. Septiembre 1995 – Diciembre 1998. n= 50. Persistencia o recurrencia (RT 70-80Gy). Dosis 14-35 Gy (mediana 24Gy). Fracciones 6, 8, 12 o 15 Gy (4-6 días). Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.2001, Vol. 51, No. 1, pp. 164 –170

RADIOCIRUGIA FRACCIONADA RC 76%. RP 18%. No evaluable 6%. SVG SVLE 1ª 83.6% 89%. 2ª 65% 73%. 3ª 59.6% 71%. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.2001, Vol. 51, No. 1, pp. 164 –170

RADIOCIRUGIA FRACCIONADA Kwang, R y cols. Retrospectivo. 2004 – 2006. n= 36. Recurrencia. Seguimiento 17.3m. RT 70.2Gy (39.6-134). 24 meses (3 – 252m). RRT: 30Gy (12 – 40Gy). Cyber-Knife. VT 22.6cm3. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. -, No. -, pp. 1–8, 2009

Toxicidad: RC 42.9% RP 37.1% EE 8.6% Progresión 11.4%. Grado III 13p. Osteoradionecrosis 1. Necrosis TB 2. RC 42.9% RP 37.1% EE 8.6% Progresión 11.4%. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. -, No. -, pp. 1–8, 2009

CONCLUSIONES RC es una modalidad terapéutica efectiva en enfermedad persistente y recurrente en etapas tempranas. Tasa de control comparables a BT y Cirugía. Mínima morbilidad.

COMPLICACIONES

DOSIS DE TOLERANCIA RTE RCx Órgano Dosis (Gy) Cerebro total 50 Tallo cerebral 12 Cerebro parcial 60 Nervio óptico 8 54 Quiasma óptico Médula espinal 45 Vías visuales. 50 – 54 Retina Oído interno 30 Glándula lacrimal 30 / 60 Perez and Bradys. Principles and Practice of radiation Oncology. 5th Ed. 2008.

COMPLICACIONES Complicaciones orales Segundos primarios Xerostomía. IMRT ↓ de 63% a 3 meses a 2.4% en 2 años. Segundos primarios Incidencia de 0.04%. Periodo de latencia > 10 años. Osteosarcoma de mandíbula. Sarcoma de tejidos blandos. Nasopharynx in Perez and Bradys Principles and Practice of Radiation Oncology 5ed 2008 pp 821-857

COMPLICACIONES Dejávú. Cefalea. Convulsiones. Hemiparesia. Neuropatía PC. IX X XI XII. Disfunción endócrina. Toxicidad auditiva. QT/RT → platino. Otitis media crónica. Dejávú. Cefalea. Convulsiones. Hemiparesia. Nasopharynx in Perez and Bradys Principles and Practice of Radiation Oncology 5ed 2008 pp 821-857

COMPLICACIONES Necrosis del lóbulo temporal. ~ 65% de las muertes atribuidas a RT. 4.6%-18.6% a 10 años. Fracción > 3.5 Gy. Síntomas: Epilepsia del lóbulo temporal. Alucinaciones. Nasopharynx in Perez and Bradys Principles and Practice of Radiation Oncology 5ed 2008 pp 821-857

NCCN NCCN. Practice Guidelines in Oncology. V 2.2008.

GRACIAS