Unidad 3. Fármacos serotoninégicos y antiserotoninérgicos. Equipo 18

5-Hidroxitriptamina Indoetilamina Sintetizada a partir del L-Triptófano Neurotransmisor: En terminales sinápticas Neuromodulación: Liberación de 5HT en varicosidades No Sinápticas en sitios de tumefacción axoniana le dan esa influencia generalizada

5-HT 5HT es sintetizada principalmente en: SNC____Núcleo del Rafe TGI_____Cels. Enterocromafines Se requiere de triptófano, obtenido a través de la dieta, para este proceso Localización: 90 % contenida en CEC del TGI (duodeno) Plexo mientérico Neuronas serotoninérgicas de SNC (predominantemente Neuronas del rafe) Plaquetas Glándula Pineal En glándula pineal

Síntesis en NDR y NPM L- Núcleos del Rafe Transportador 5HT en terminación axoniana serotoninérgica

Sintesis en CEC L- ATP 5-HIAA Orina MAO-B Se libera por estímulos mecánicos y vagales eferentes ATP Reserpina inhibe esto Por medio de transporte activo (Transportador 5HT) 5-HIAA Orina MAO-B

Receptores de 5-HT cAMP Aumento DAG y IP3 = aumento calcio Intracelular

Autorreceptores 5HT1A Disminuye la rapidez de estimulación de las células del rafe cuando las activa 5HT liberada desde las colaterales axonianas de la misma neurona 5HT1D Regula la liberación de 5HT

Funciones fisiológicas del 5-HT Corazón Efectos de Inotropismo y Cronotropismo Positivos 5HT1 Vascular Vasoconstricción. Estímulo 5HT2A sobre musculo liso Estímulos alfa-1 Predomina en vasos esplénicos, renales, pulmonares y cerebrales Vasodilatación. Estímulo 5HT1A Liberación endotelial de NO En terminaciones simpáticas inhibe liberación de NA Predomina en vasos de musculo esquelético y corazón [Vasodilatación coronaria]

Funciones fisiológicas del 5-HT Tubo Digestivo Contracción del musculo liso 5HT2 (A en intestino y B en el fondo gástrico) A nivel de cels. postsinapticas de ganglios intestinales 5HT3 (también importante en la emesis) Acción Procinética de 5HT4 en fibras presinapticas parasimpáticas 5HT es liberada en respuesta a ACTH, estimulación de nervios noradrenérgicos, incremento de presión intraluminal y pH disminuido. Bronquial  Broncoconstricción 5HT2A

Funciones fisiológicas del 5-HT Plaquetas Agregación acelerada 5HT2A Endotelio .- Vasodilatación 5HT1A  Liberación NO Endotelio lesionado (musculo liso al descubierto).- Vasoconstricción 5HT2A Agregación fuerte, se da en conjunción con colágeno

Funciones fisiológicas del 5-HT SNC Electrofisiología: Hiperpolarizantes: 5HT1A,B (Incremento en conductancia a K) Despolarizantes Lentos: 5HT2A y 5HT4 (menos conductancia a K) Rapidos: 5HT3 (compuerta Na-K)

Funciones fisiológicas del 5-HT SNC Comportamiento Ciclo circadiano 5HT---Aumento de sueño de ondas lentas (5HT2A/2C) Acelera el inicio del sueño y la duración del mismo En glándula pineal se convierte a melatonina, relacionada con las vias de transducción fotoperiódica (aumenta su secreción en la obscuridad, provocando sueño) Agresividad e impulsividad Niveles bajos de 5-HIAA en LCR- Suicidios violentos sin ideación (impulsivo) Se estudia la relación de 5HT1B (deficiencia) con violencia extrema

Funciones fisiológicas del 5-HT SNC Ansiedad y Depresión Estimulación 5HT2A/2C genera ansiedad Efecto antidepresivo 5HT2A Migraña (crisis aguda) 5HT1B/D- Inhibe liberación de péptidos vasodilatadores en terminal nerviosa presináptica del trigémino 5HT2-Vasoconstricción

Antagonistas 5ht Sus propiedades varían ampliamente. Ketanserina. Metisergida. Risperidona. ciproheptadina Pizotifeno Ondansetrón, dolasetrón, granisetrón. Metergolina

Ketancerina Bloquea de manera especifica receptores 5ht2a, α1, h1. -Disminución de la presión arterial. -Inhibición de la agregación plaquetaria. Biodisponibilidad -50% Vida media- 12 a 25h. Met. Hepático

Metisergida Bloquea los receptores 5ht2 Interactúa 5ht1 Metabolito activo.- metilergometrina. -Tratamiento profiláctico de migraña. -Síndrome de Horton. Tarda 2 o 3 días en aparecer el efecto. Tx crónico: c/6meses suspender 3semanas.

Metisergida: Complicaciones: Fibrosis inflamatoria F. retroperitoneal F. pleuropulmonar F. coronaria y endocardica.

Risperidona Bloquea los receptores 5ht2a, D2, α1, H1. -Antipsicótico Administración oral 4 a 6 mg día. Induce síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia.

Anti-5HT2A, 5HT2C Clozapina : LEPONEX Absorción : oral , metabolismo hepático, VM 12 horas , eliminación renal MA: Interfiere con receptores D1, D2 de dopamina en SNC , Antagoniza receptores de Adrenalina , Histamina , colinérgicos Uso: esquizofrenia EC: Sedación , granulocitosis , depresión SNC , Estado comatoso Interdependencias: con OH, antihistamínicos

Anti-5HT1 Ciproheptadina : PERIACTIN Pizotifeno: SANDOMIGRAN MA: Anti-5HT1, 5HT2A, 5HT2C Actividad: antihistamínico, anticolinérgico , deprime SNC Usos: Dermatitis alérgica Sd carcinoide Migraña Disminuir efectos sexuales colaterales de FLUOXETINA EC : Mareo, sequedad de mucosas, aumento de peso y crecimiento en niños (por hormona del crecimiento) Pizotifeno: SANDOMIGRAN MA: Bloquea Serotonina, Histamina, Triptamina Absorción : oral 80% , metabolismo hepático, VM 26 horas Uso : profilaxis de migraña CI: en px con glaucoma

Anti-5HT3 Ondansetrón: ZOFRAN Dolasetrón : ANZEMET MA : bloqueo receptores 5HT3 centrales (zona quimiorreceptora de área postrema , aferencia vagal de TGI alto) FC : vida media : 3-4 horas Uso: antiemético posquirúrgico o pacientes con quimioterapia o radioterapia EC: cefalea, náusea, aumento de transaminasas CI: 1er trimestre embarazo Dolasetrón : ANZEMET Granisetrón : KYTRIL (no combinar con OH) Tropisetron : NAVOBAN

Inhibidores de recaptura de serotonina (5HT) Fluoxetina : PROZAC MA: inhibe la recaptación de 5HT en plaquetas y SNC VM: 8 días Uso: tratamiento de depresión, bulimia nerviosa, alcoholismo , anorexia nerviosa CI : en 1er trimestre embarazo Sertralina :desordenes obsesivo-compulsivo

Agonistas de los receptores 5-HT Receptor 5-HT1A Buspirona: Se utiliza para el tratamiento de la ansiedad Metabolito principal ( 1-pirimidinilpiperazina) es activo un quinto de su potencia Biodisponibilidad 84% 23

Agonistas receptor 5-HT 1D/1B Sumatriptan Zolmitriptan Naratriptan Rizatriptan Bloquean neuropeptidos proinflamatorios en la terminal nerviosa Se utilizan en el tratamiento contra la migraña 24

Cisaprida Agonista receptor 5HT4 Produce actividad agonista parcial en 5HT3 Incrementa la liberación de acetilcolina en neuronas entéricas Se utiliza para el tratamiento de reflujo gastroesofágico y en los trastornos de motilidad Se metaboliza por el citocromo hepático p450 Efectos adversos: si se administra junto con ketoconazol provoca prolongación del segmento QT y arritmias cardiacas graves 25

Metoclopramida Antagonistas del receptor D2 de dopamina Potencia la estimulación colinérgica del músculo liso Bloquea receptor D2 en el área postrema, lo que confiere un efecto antiemético Se utiliza para el tratamiento de la ERGE, en alteraciones del vaciamiento gástrico, antiemético. Efectos adversos: a nivel de SNC ( insomnio, inquietud, ansiedad, agitación). Tiene efectos extrapiramidales ( distonía, acatisia, parkinsonismo) debido al bloqueo a nivel central del receptor D2 26

Síndrome Serotoninérgico Se manifiesta por alteraciones mentales, hiperactividad autonómica y trastornos neuromusculares Fiebre taquicardia, diarrea, vómitos, diaforesis Alteraciones musculares: temblores, mioclonicas, hiperreflexia. 27