Efectos Secundarios de los Opioides La Cristalera 15.10.2010 jporta@iconcologia.net

Iniciamos / incrementamos opiode ¿Hemos de esperar efectos secundarios? ¿Cuáles? ¿Los más frecuentes? ¿ En todos los pacientes son los mismos y de la misma intensidad? ¿ Cuáles son los más preocupantes?

Consideraciones Generales Equilibrio analgesia / efectos secundarios Prevención Evaluación detallada Tratamiento precoz opioide Enfermedad Efecto Secundario tratamientos

Efectos secundarios Adpt. D.Walsh. Textbook Pall Med 2009 Precoces Tardios Gastrointestinales Xerostomía +++ ++ Náusea y Vómitos + Estreñimiento ++++ SNC Somnolencia Fallo cognitivo Alucinaciones Delirium Depresión respiratoria 0/+ Mioclonias Convulsiones Hiperalgesia Otros Picor Sudor Edema pulmonar Retención orina Vértigo Hipotensión ortostática 0/+ raro + ocasional ++ frecuente +++ bastante frecuente ++++ muy frecuente Adpt. D.Walsh. Textbook Pall Med 2009 De Conno F, et al. MERITO Study Palliat Med 2008;22:214-21

Factores Relacionados Estrategia General Efectos secundarios Factores Relacionados Estrategia General Fármaco* Vía de administración Paciente Tiempo de exposición Prevención Evaluación detallada Tratamiento precoz Reducción de dosis Tratamiento Cambio de opioide Cambio vía administración * Radbruch L. et al. Palliat Med 2000;14:111-9

44 a. Ca. Mama + M1 óseas politópicas, hepáticas, pulmonares. 0 Ingreso: dolor óseo en cadera D M1 cuello femoral DA 3/10 DM 8/10 x 5 Dm 3/10 DP 5/10 Afecta sueño y actividad. [N1I1P1A0C0] FNTL-TTS 200mcg DE: Actiq® 600 mcg # anorexia 2/10 # N/V 0/10 # estreñ. 4/10 bristol 2 # disn.0/10 # insom 5/10 # Ansiedad 5/10 #Tristeza 5/10 Endicott neg Pfeiffer 0 Barthel 75 PPS 60 PapScore B INFO// Dx + introspección Px F// Casada + 3 hijos (10,8,6 a) Presencia + distres moderado. +3 FNTL-TTS 250 mcg DE: Actiq® 800 mcg DA 2/10 DM 5/10 x 3 Dm 1/10 DP 4/10 Afecta actividad, no sueño Somnolencia 4/10  encamamiento + 4 Ramsay 5, FC 102 x’ TA: 110 /65 FR 10 rpm, Tº 36,8 C Impacto familiar . Percepción muerte inminente

Depresión Respiratoria Indicaciones naloxona FR < 8 rpm FR < 10-12 rpm, difícil de despertar y cianótico FR < 10-12 rpm, difícil de despertar y SaO2 < 90% (pulsioxímetro) Administración Naloxona 0,4 mg EV. IM. SC* [IN** 2mg/2cc] Repetir 3-5’ hasta respuesta respiratoria (>8-10), máx 5 mg en 30’ ICEV 1,2-2,4 mg/h. T’ duración 30-45’ (recuperación resp. 15-20’) Evans JM et al. BMJ 1974;2:589-91. 0,8 mg/SC = 0,4 mg/EV Wanger K, et al. Acad Emerg Med 1998;5:293-9 ** Robertson TM, et al.Prehosp Emerg Care.2009;13:512-5. Kerr D, Addiction. 2009;104:2067-74.

Vómitos

estreñimiento 22% (1,68±0,64 [0-3]) Vómitos Vómitos y opioides Inicio morfina: somnolencia 24% (1,49±0,65 [0-3]) estreñimiento 22% (1,68±0,64 [0-3]) vómitos 13% (1,70±0,57 [0-3]) * 2,7% ** 40% nausea 10% (1,60±0,50 [0-3]) confusión 07% (1,36±0,50 [0-3]) De Conno F, et al. MERITO Study Palliat Med 2008;22:214-21 *Brandshaw M, Sen A. Emerg Med J 2006;23:210-3 **Campora E, et al. JPSM 1991;6:428-30. ** Fármaco Mujer n=120 (%) Hombre n=140 (%) Buprenorfina 8,3 22,7 Morfina 18,3 28 Codeina 16,2 29,7 Oxicodona 10 40

N/V Vómitos CV ZG Vest. GI Cortex AcCh H1 5HT2 ZG D2 NK1 5HT3 Vest. GI MecanoRecep QuimioRecep Cortex Estimulación sensorial Ansiedad Irrit. Menigea PIC N/V Vestibulopatías Movimiento Fármacos Metabolitos Toxinas bacterianas Mecanica (obstrucción) Lesión GI (M1, Infec., RDT,QMT) Fármacos, toxinas local Vago N. esplácnicos Projeciones del N. Vestibular N. Esplácnicos Glosofaringeo SN Simpático Metoclopramida Haloperidol Ondasetron Mirtazapina Dimenhidrato Escopolamina Aprepitant Gordon J, et al. JAMA 2007;298:1196-207

Perkins P.et al Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD006271. Vómitos Manejo Historia previa facilidad emesis Opioides previos Profilaxis Haloperidol 1,5-2,5 mg/24 h x 3-5 días Metoclopramida 10 mg /8 h x 3-5 días Emesis En base a la etiopatogenia Antagonistas potentes Adición Gordon J, et al. JAMA 2007;298:1196-207 Chritchley P et al. JPSM 2001;22:631-4. Perkins P.et al Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD006271. Moderada evidencia Metocloparamida Octeotride Dexametasona Oclusión ButilBr-Hioscina Glare P, et al.Support Care Cancer. 2004;12:432-40. Davies MP, et al.JPSM.2010;39:756-67.

Estreñimiento

Deposición infrecuente y con dificultad de heces pequeñas y duras. Estreñimiento Definición Deposición infrecuente y con dificultad de heces pequeñas y duras. Twycross RG & Lack SA. 1986 Criterios ROMA Dificultad > 25% depos. Heces duras > 25% depos. Evacuación incompleta > 25% depos. 2 depos / semana  2 criterios x  3 meses Drossman DA et al. Gastroenterology 1982;83:529-34 Dificultad en la defecación > 25% ocasiones < 3 deposiciones por semana Librán Oriol A. MCSPCAT (2ªed) 2008

Pacientes con opioides potentes: 87% - 67% opioides débiles: 74% Estreñimiento Prevalencia Pacientes con opioides potentes: 87% - 67% opioides débiles: 74% [Tramadol 200mg vs. Codeina 150 mg (25%:35,6%) p=0,45]* No relacionado con dosis u otras características clínicas Idiosincrásico Sykes NP. Palliat Med 1998;12:375-82. Droney J, et al. Support Care Cancer 2008,16:453-9. Noguera A et al. Support Care Cancer 2010;18:1491-4 * Rodríguez RF et al. J Palliat Med 2007;10:56-60

Fisiopatologia y consecuencias Efecto Consecuencia Estreñimiento Fisiopatologia y consecuencias Efecto Consecuencia Disminución de la motilidad y vaciamiento gástrico. Incremento reflujo gastroessofágico Inhibición de la propulsión del intestino delgado Retraso en absorción medicación Inhibición de la propulsión del intestino grueso Dificultad, evacuación incompleta, distensión abdominal Incremento de la amplitud de las contracciones segmentaria no propulsoras. Retortijones Constricción del esfínter de Oddi Malestar epigástrico. Cólico biliar Incremento del tono esfínter anal, disminución reflejo defecatorio Dificultad para la evacuación Disminución secreciones ( estómago, biliar, páncreas, intestinales). Incremento absorción agua intestinal. Heces duras y secas Goodman & Gilman’s. The Pharmacologic Basis of Therapeutics 10thEd.

Historia previa de estreñimiento Relación estreñimiento – opioides Evaluación Historia previa de estreñimiento Relación estreñimiento – opioides Tacto rectal Percepción Estreñimiento (0-10) Percepción estreñimiento (PE) (si/no) Grado estreñimiento (GE) (0-10) Media GE para PE-si (6,5) vs. PE-no (0,2) p<.0001. Bristol r=0,75 Nº depos/sem. r=0,62 Dif. Depo r=0,73 Regresión logística => Bristol 0,008 Librán A. et al. Congreso SECPAL 2010.

Estreñimiento Distensión abdominal Ventosidades Menos deposiciones Pérdidas de heces líquidas Sensación de ocupación rectal Dolor rectal en la deposición Heces caprinas Tenesmo rectal

Causas Estreñimiento Farmacológicas Analgésicos opioides ADT Anticolinérgicos Antagonistas Canales Ca Antiparkinsonianos Neurolépticos Antiácidos (Ca & Al) Resincolesteramina Fe Antihistamínicos Diuréticos Anticonvulsivantes Endocrinas y metabólicas DM Hipotiroidismo Hiperparatiroidismo Insuf. Renal crónica Generales Ingesta hídrica escasa Falta privacidad Inhibición reflejo deposición Infiltración tumoral Neurológicas AVC Parkinson Esclerosis múltiple Neuropatía autonómica Miopatias Amilodosis Esclerodermia Otras Depresión Inmovilidad Librán Oriol A. MCSPCAT (2ªed) 2008 Rao S, et al. Clinical Interventions in Aging 2010:5 163–71

Medidas no farmacológicas Medidas farmacológicas Estreñimiento Tratamiento Medidas no farmacológicas Medidas farmacológicas Fomadores Bolo ( fibra) Salvado, Plantago Ovata, Metilcelulosa Lubricantes Parafina Estimulantes Picosulfato Senosidos Bisacodilo Surfactantes Docusato Osmóticos Lactulosa/ Lactitol Magnesio Polienglicol Antagonistas MOR Naloxona Naltrexona Metilnaltrexona Alvimopan

Metilnaltrexona MOR antagonista (sc) Alvimopan MOR antagonista (vo) Estreñimiento Metilnaltrexona MOR antagonista (sc) Dosis: 0,15 mg/Kg/sc 8 mg (38-61,9Kg) 12 mg (62-114Kg) [peso x 0,0075 redondear o,1 ml] Aclaramiento Cret < 30 mL/min => ½ dosis ES: dolor abdominal, flatulencia, náuseas 50% deposiciones 1as 4 horas. Thomas J et al. N Engl J Med 2008;358:2332-43. Chamberlain BH, et al. JPSM 2009;38:683-90. Alvimopan MOR antagonista (vo) Dosis: 12 mg (precirugia) 12 mg/12 h/vo hasta 7 . (máx 15 dosis) ES: dispesia (7%), hipoK (9,5%), dolor lumbar (3,3%), dificutades miccional (3,2%) Becker G, Blum HE. Lancet 2009;373:1198-206

Agonista del receptor de guanidil ciclasa C Estreñimiento Lubiprostone Ac. graso biciclico => activa canales tipo 2 de Cl de las cel. epitelio intestinal Secreción agua a la luz. Johanson JF, et al. Am J Gastroenterol. 2008;103:170–7 Johanson JF, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25:1351–61. Linaclotide Agonista del receptor de guanidil ciclasa C => incremeta liquido endoluminal y tránsito. Lembo AJ, et al. Gastroenterology. 2010;138:886–95. Prucalopride Agonista 5HT4=> incrementa propulsión colónica Camilleri M, et al. N Engl J Med. 2008;358:2344–54.

58 a. Ca. Colon . M1 hepáticas, peritoneales. Adenopatias retroperitoneales. Dom (Alta hosp hace 3 días- ingresó x dolor) # Dolor en hipocondrio D. DA 0/10 DM noe Dm 0/10 DP noe Niega afectación sueño o actividad toma 3 DE/d. [N1I0P1A0C1] # anorexia 5/10 # N/V 2/10 # estreñ. 1/10 colostomia # disn.3/10 # insom 8/10 mantenimiento # Niega malestar emocional. La principal queja es el insomnio Barthel 70 PPS 60 Pfeiffer 3e O// Subictericia cutanea-mucosa. Hepatomegalia 4 trav. dolorosa a la palpación. Edemas maleolares. Discreto flapping. Info// Dx , no introspeccion Px F// Hidromorfona 16mg/24 h/vo. DE: MFN 10mg/vo Metoclopramida 10 mg c’ 8 h/vo DXT 4 mg desayuno y almuerzo Furosemida 40 mg/24h/vo Espironolactona 50 mg/24h/vo Omeprazol 20 mg/24h/vo

Neurotoxicidad Opioide Somnolencia Fallo cognitivo Neurotoxicidad Inducida Opioides - delirium - hiperalgesia - alodinia - alucinaciones - mioclonias - convulsiones

# boquean Canales Ca++ voltage dependientes COOH NH2 Extracel.lular Intracel.lular Receptores opioides (OR): MOR, DOR, KOR Presináptico: # bloquean liberación NT - Substancia P → NK1 - Glutamato → NMDA, AMPA - CGRP # inh. formación AMPc → hiperpolaritzación mb (HiMb) Postsináptico: # activación GIRK (I II III V) → entrada K+ → HiMb # boquean Canales Ca++ voltage dependientes # PG (G) → fosfolipasa C → CaMKII → fosforilación -25- Institut Català d’Oncologia

    op   op  op [Ca++ K+ AMPc,…]     COOH NH2  GDP   NH2 COOH  GDP op GTP   Garzón Niño J, et al. Med Pal 2008;15:365-73. op NH2 COOH  GDP op [Ca++ K+ AMPc,…]     GTP -26- -26- Institut Català d’Oncologia Institut Català d’Oncologia

Heroina Morfina Metadona Buprenorfina Analgesia Opioide 1 Opioide 2 Gi1 Gi2 Gi3 Go1 Go2 Gz Gq G11 Gi1 Gi2 Gi3 Go1 Go2 Gz Gq G11 Gi1 Gi2 Gi3 Go1 Go2 Gz Gq G11 Gi1 Gi2 Gi3 Go1 Go2 Gz Gq G11 Analgesia Opioide 2 Gi1 Gi2 Gi3 Go1 Go2 Gz Gq G11 Opioide 1 Garzón Niño J, et al. Med Pal 2008;15:365-73. -27-

Internalización de receptores Glicina/Glutamato Bloqueo NMDA Internalización de receptores Dimerización (homo / hetero) PL PKC; PKA;... + Ca++ CaM CaMKII - -28- Institut Català d’Oncologia

alteraciones cognitivas y de la percepción. Delirium Definición Estado confusional agudo que resulta de una disfunción orgánica cerebral difusa caracterizada por alteraciones en nivel de conciencia y atención, asociándose alteraciones cognitivas y de la percepción. Gagnon P, et al. J Palliat Care 2002;18(4):253-61 Centeno C, et al Med Pal 2003;10:24-35 Prevalencia Al ingreso: 20-42% SUD: 83-88% Incidencia 86% Cobb JL, et al. Cancer Pract 2000;8:172-7 Sarhill N, et al. Am J Hosp Palliat Care 2001;18:335-41 Lawlor P, et al. Arch Intern Med 2000;19:412-26 Morita T, et al. JPSM 2001;22:997-1006

Criterios diagnósticos Delirium Criterios diagnósticos A.- Alteración de la conciencia con capacidad reducida para centrar, mantener o cambiar la atención. B.- Cambio en la cognición (alt. memoria, desorientación, alt. lenguage) o el desarrollo de alt. de la percepción que no pueden explicarse por una demecia previa, establecida o evolutiva. C.- La alt. se instaura en un periodo corto de tiempo (horas-días) y tiende a fluctuar a lo largo del día. D.- Hay evidencia por la historia, exploración o laboratorio que la alt. es producida por las consecuencias fisiológicas de la situación médica general. DMS IV 4ªed. 1994

Alt. actividad psico-motora Ansiedad Miedo Humor depresivo Apatía Delirium Clínica Alt. ritmo nictameral Labilidad emocional Alt. actividad psico-motora Ansiedad Miedo Humor depresivo Apatía Pensamiento desorganizado hiperactivo hipoactivo mixto 2/3 Breitbart et al JPSM 1995;10:131-41 Breitbart & Cohen.Delirium. Handbook Psychiatry in PC, 2000

Transtorno generalizado  alt.general metabolismo cerebral Delirium Patofisiología Transtorno generalizado  alt.general metabolismo cerebral Transtorno limitado  alt. específica neurotransmisores (déficit colinérgico/ exceso dopaminérgico) anticolinergicos antiserotoninergicos antiMNDA sobreestimulación GABA infraestimulación GABA Breitbart & Cohen.Delirium. Handbook Psychiatry in PC, 2000

Causas en cáncer avanzado Delirium Causas en cáncer avanzado Psicotropos: Opioides Benzodiacepinas ADT Anticolinérgicos IRSS Neurolépticos Antihistamínicos Otros fármacos: Quimioterápicos Corticoides Antihistamínicos H2 Ciprofloxacina AINES Digoxina Teofilina Nifedipina Intracraneal: Tm cerebral M1 cerebral M1 meniges AVC Insuf. órgano: Cardiaca Hepática Respiratoria Renal Infección: Cualquiera Hematológicas: Anemia CID Metabólicas: Deshidratción  Na  Mg  Glucemia  Ca Deprivación: Alcohol Benzodiacepinas De Stouttz N, et al Topics PC, Vol I.1997 Centeno C, et al Med Pal 2003;10:24-35 Lawlor PG. Handbook Adv.Cancer. 2003

Instrumentos valoración Delirium Instrumentos valoración -Alt. cognitiva Mini-Examen Cognoscitivo (MEC) Short Portable Mental Status Questionnaire -Detección (DSM) Confusion Assesment Method (CAM) -Profundidad Memorial Delirium Assessment Scale (MDAS) Folstein MF, et al.J Pschytric Res 1975;12:189-98 Lobo A, et al. Med Clin (Barc)1999;112:767-74 Pfeiffer E. JAGS 1975;23:433-41 Inicio agudo y curso fluctuante Inatención Pensamiento desorganizado Nivel de conciencia alterado Inouye SK, et al. Ann Intern Med 1990;113:941-8. Breitbart W, et al. JPSM 1997;13:128-37

Se relaciona siempre con mal pronóstico Delirium Sabemos que: Infradiagnóstico: 33-66% Se relaciona siempre con mal pronóstico Reversibilidad global: 49% Mejoria de la cognición (16 días): 33% Mejor pronóstico de reversibilidad, si psicofármacos Inouye SK, et al. Ann Intern Med 1990;113:941-8. Bruera et al. JPSM 1992;7:82-6 Caraceni et al. Cancer ;89:1145-9 Metitieri et al. Arch Intern Med 2000,160:2866-7 Lawlor et al. Arch Intern Med 2000;160:786-94 Bruera et al. JPSM 1992;7:192-5 Lawlor eta al. Arch Intern Med 2000;160:786-94

Mediana supervivencia  30 días Delirium Mediana supervivencia  30 días Lawlor et al. Arch Intern Med 2000;160:786-94

El fallo cognitivo/neurotoxicidad opioide mejoran Delirium Sabemos que: El fallo cognitivo/neurotoxicidad opioide mejoran con la monitorización de estado cognitivo, rotación opioide e hidratación. Causas desconocidas: 60% A major número de episodios menor oportunidad de revertir El nº D.E. analgesia aumentan sig. (p=0,02) tarde-noche Bruera et al. JPSM 1995;10:287-91 de Stoutz et al. JPSM 1995;10:378-84 Meagher DJ. BMJ 2001;322:144-49 Bruera et al. JPSM 1992;7:192-5 Lawlor eta al. Arch InternMed 2000;160:786-94 Gagnon B et al. JPSM 2001;22:826-33

Distress paciente y familia La mitad es reversible Delirium ¿Por qué es importante ? Muy frecuente Infradiagnosticado Distress paciente y familia La mitad es reversible

Delirium irreversible Prevención identificar factores riesgo Diagnóstico precoz screening cognitivo Evaluación Clínica y cognitiva Laboratorio y Rx Familia Educación y apoyo Consenso terapéutico Delirium reversible Tratar causas y síntomas Delirium irreversible Tratar síntomas Siempre Medidas ambientales Neurolépticos Sedación; si preciso Reevaluación y monitorización Lawlor PG. Handbook Adv Cancer Care Cambridge U Press, 2003

Prevención- Factores de riesgo Delirium Prevención- Factores de riesgo Personales Farmacológicos Edad Polifarmacia Deficid cognitivo previo Dependencia drogas / alcohol Episodios previos delirium Benzodiacepinas Anticolinérgicos Patológicos Opioides Afectación cerebral tumoral Insuficiencia órganos Ambientales Alt. metabólicas (Ca, Na, Alb) Deficits sensoriales Deshidratación Inmovilidad aislamiento social Meagher DJ. BMJ 2001;322:144-49

Diagnóstico precoz - screening Delirium Diagnóstico precoz - screening Supervisión clínica - cambio reciente en la orientación temporo-espacial - alteración de la altención (dificultad seguir conversación) - pensamiento desorganizado - cambio en el nivel de conciencia (acabeza embotada) Evaluación cognitiva sistemática (MEC-30) Punto corte =24 30-24= normal 23-18= leve <17 = severo Lobo A, et al. Med Clin (Barc)1999;112:767-74 Tombaugh TN, et al. JAGS 1992;40:922-35

Delirium Evaluación Evaluación clínica Pruebas complementarias - anamnesis (fármacos) - exploración física completa - exploración cognitiva - Hemograma - Coagulación - Ionograma - Ca - Función renal y hepática - Orina - O2 (pulsioximetría) - Rx tórax - TAC cerebral

Explicar y aclarar cuadro clínico Delirium Familia Explicar y aclarar cuadro clínico Como contribuir al cuidado - ambiente tranquilo - evitar restricción física y confrontaciónes - facilitar reorientación - transmitir confianza y seguridad Disponibilidad del equipo Borreani C. et al. Topics Palliat Care. Vol I,1997:45-54 Gagnon P. et al. J Palliat Care 2002;18:253-61. Centeno C. et al Med Pal 2003;10:149-56

Medidas farmacológicas Delirium Medidas farmacológicas Neurolépticos Haloperidol 0,5-5mg/2-12h/VO-SC-IV-IM Tioridazina 10-75mg/4-8h/VO Clorpromazina 12,5-50mg/4-12h/VO-IV-IM Levomepromazina 12,5-50mg/4-12h/VO-SC-IV-IM Olanzapina 2,5-10mg/12h/VO Risperidona 0,5-3mg/12-24h/VO Benzodiacepinas Midazolam 30-100mg/24h/ICSC ó ICEV Anestésicos Propofol 10-70mg/h-EV ajustar Breitbart & Cohen.Delirium. Handbook Psychiatry in PC, 2000 Centeno C. et al Med Pal 2003;10:149-56

Delirium irreversible Prevención identificar factores riesgo Diagnóstico precoz screening cognitivo Evaluación Clínica y cognitiva Laboratorio y Rx Familia Educación y apoyo Consenso terapéutico Delirium reversible Tratar causas y síntomas Delirium irreversible Tratar síntomas Siempre Medidas ambientales Neurolépticos Sedación; si preciso Reevaluación y monitorización Lawlor PG. Handbook Adv Cancer Care Cambridge U Press, 2003

Hiperalgesia Inducida por Opioides (HIO) Definición “Estado de sensibilización nociceptiva causada por la exposición a opioides.” Tolerancia e HIO “La administración repetida de opioides produce tolerancia (proceso de Desensibilización), junto con un proceso pronociceptivo ( proceso de sensibilización)” “Ambos procesos de desensibilización y sensibilización pueden contribuir a una Aparente pérdida de eficacia analgésica.” Chu LF, et al Clin J Pain 2008;24:479-96 Ballantyne JC, et al., Clin J Pain 2008;24:469-78.

Alodinia generalizada Incremento del dolor prexistente Hiperalgesia Inducida por Opioides (HIO) Características Alodinia generalizada Incremento del dolor prexistente Acompañado de mioclonias Distribución segmentaria en analgesia espinal Incremento de dosis agrava la sintomatología Discontinuar /ROP mejora HIO HIO se ha discrito para diferentes opioides Sjøgren P et al., Acta Anaesth Scand 1998;49:1070-5. Mercadante S et al., JPSM 2003;26:769-75.

Hiperalgesia Inducida por Opioides (HIO) MFN vo M3G no agonista MOR, DOR, KOR M3G antagoniza MFN y M6G? M3G tiene un papel en tolerancia ? Neurotoxicidad: M3G>MFN>M6G M3G no afinidad NMDA, ni GABA M3G =>Excitabilidad neuronal [Microglia =>proteinas pro-inflamatorias (TRL-4, IL1)] M-3-G [55-65%] M-6-G [10-15%] MFN [8-10%] Suzuki N et al., Eur J Pharmacol 1993;249:247-50 Lipkowski AW et al., Life Sci 1994;55:149-54 Lewis SS,et al. Neuroscience 2010;165:569-583.

Hiperalgesia Inducida por Opioides (HIO) Mecanismo de la HIO Activación de MOR estimula el sistema excitatorio. Activación NMDA Facilitación descendente (Colecistinkinina, dinorfina, Sustancia P, glutamato) Inhibición glicínica y GABA (estricnina-like) Acoplamiento OR con mensajeros intracelulares excitatorios Tratamiento Redución opioide ( si posible) ROP Administración co-analgésicos Antagonista NMDA ( KTM) Cambio vía administración opioide Dosis inicio: 0,1-0,2mgKg/h Incremento: 0,1-0,2 mg/kg/6h Slatkin NE et al. Supportive Oncol 2003;1:287-93

Somnolencia → Metilfenidato Fallo cognitivo Neurotoxicidad Opioide Somnolencia → Metilfenidato Fallo cognitivo Neurotoxicidad Inducida Opioides - delirium - hiperalgesia - alodinia - alucinaciones - mioclonias → Clonazepam Gabapentina - convulsiones Rozans M, et al. J Clin Oncol 2002;20:335-9. Porzio G, et al. Support Care Cancer 2006;14:389-91 -50- Institut Català d’Oncologia

39 a. CPNCP – Segmentectomia LSI atípica hace 3 a. No EE CEX Dolor en hemitorax Izq. DA 0/10 DM 5/10 x 3 Dm 0/10 DP 3/10 No afecta sueño, ni actividad. [N2I0P1A0C0] MFN 2,5 mg cada 8-12 h. SC (desde hace 3 a.) # anorexia 3/10 # N/V 0/10 # estreñ. 1/10 bristol 4 # disn.0/10 # insom 3/10 # astenia/fatiga 6/10 # Ansiedad 5/10 #Tristeza 7/10 Endicott + alt. Imagen Corporal MEC-30 27/30 Barthel 100 PPS 80 O// Alodinia mecánica dinámica en zona toracotomia. Info// Dx + Px ( Sd. Espada Democles) F// Casada + 1 hijos (5a)

-   Cortisol   GH Endocrinopatía por Opioides Efecto Opioides Hipogonadismo hipogonadotrópico  GnRH  LH,  FSH DHEAS y Testosterona (adrenal) Estradiol y Progesterona Testosterona testicular   Cortisol   GH = H. Tiroideas No todos opioides = afectación Opioides Hipotálamo Hipófisis Testes & Ovarios LH FSH Testosterona Estradiol - GnRH Katz N. et al. Clin J Pain 2009;25:170-5 Daniell HW. J Pain 2008;9:28-36

Endocrinopatía por Opioides Síntomas Disminución libido Disfunción eréctil Infertilidad Depresión y Ansiedad Pérdida masa muscular y fuerza Cansancio / Fatiga Sofocos y sudor nocturno Amenorrea / Dismenorrea / Galactorrea Osteoporosis / Fracturas Dolor (?) Disminución efecto opioides (?) Manejo Analgesia no opioide ROP Suplementación hormonal Katz N. et al. Clin J Pain 2009;25:170-5 Daniell HW. J Pain 2008;9:28-36