SALUD Y ENFERMEDAD VIDA = Estado permanente de sobrevivencia ENFERMEDAD = Desequilibrio transitorio o permanente de los fenómenos vitales, determinado por el ambiente el genoma ambos

GÉNETICA MÉDICA Estudio de las leyes y trastornos mendelianos. Estudio de un solo gen o pocos genes (secuencias y relaciones de sus nucleótidos en el ADN) y sus efectos en el fenotipo.

FRECUENCIA DE ENFERMEDADES GENÉTICAS 670:1000 (67%) Enf genéticas propiamente dichas: 15% Enf cardiovasculares (genes + ambiente): 40% Cáncer (acumulación de mutaciones): 30% Enfermedades iatrogénicas + genes: 15%

GENÓMICA Estudio de todos los genes del genoma y sus interacciones Análisis de las secuencias anormales en los tumores (mutaciones) Enfermedades complejas multifactoriales causadas por interacción de los genes con factores ambientales

ARQUITECTURA FUNCIONAL DE LOS GENES Menos del 2% del genoma codifica todas las proteínas Más del 50% del genoma lo constituye secuencias repetitivas de nucleótidos, cuya función es desconocida El hombre posee sólo 30.000 genes (la mostaza 26.000) Por divisiones alternativas 30.000 genes pueden dar a lugar a más de 100.000 proteínas Cada proteína formada puede ser seccionada o unida para dar lugar a nuevos péptidos no predecibles por la estructura del gen

ARQUITECTURA FUNCIONAL DE LOS GENES 99.9% de las secuencias en el ADN son iguales en todas las personas 0.1% de nuestro ADN codifica toda nuestra diversidad individual (identidad), y determina nuestra predisposición a las enfermedades neoplásicas (mutaicones) y no neoplásicas (respuesta a agentes ambientales y drogas) 0.1% del ADN representa 3.000.000 de pares de bases

Caracteriza y mide todas las proteínas expresadas en la célula PROTEÓNICA Caracteriza y mide todas las proteínas expresadas en la célula

BIOINFORMÁTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR Aislamiento de genes afectados en cada enfermedad Producción de agentes humanos biológicamente activos Terapia génica Diagnóstico de enfermedades

MUTACIONES Interfiere con síntesis proteica a varios niveles De células germinales = Hereditarias De células somáticas = No hereditarias Causa de neoplasias y malformaciones

MUTACIONES GENÓMICAS = Pérdida o ganancia de cromosomas. CROMOSÓMICAS = Rearreglos del material genético con alteraciones visibles en los cromosomas. La gran mayoría son incompatibles con la vida. GÉNICAS = (la gran mayoría) Por pérdida parcial o total de un gen o base simple.

MUTACIONES GÉNICAS PUNTUAL, CON ALTERACIÓN DEL CÓDIGO: Sustitución de una base simple. La más frecuente. Conservativa: Sin cambio funcional No conservativa: Cambio de aminoácido PUNTUAL ,SIN ALTERACIÓN DEL CÓDIGO: No afecta los exones. DEL MARCO DE LECTURA: Delecciones e inserciones. Más raras. TRINUCLÉOTIDOS REPETIDOS

TRASTORNOS GENÉTICOS MUTANTES GÉNICAS NO CONSERVATIVAS (trastornos mendelianos) (gran efecto) HERENCIA MULTIFACTORIAL TRASTORNOS CROMOSÓMICOS MUTANTES GÉNICAS SIN HERENCIA CLÁSICA

MUTACIONES GÉNICAS Y EXPRESIÓN Cada persona es portador de 5 a 8 mutaciones génicas no conservativas, la mayoría recesivas 80-85% de estas mutaciones son familiares (5-20% son adquiridas de novo) Usualmente los homozigotas tiene expresión total y los heterozigotas tienen expresión parcial

MUTACIONES GÉNICAS Y EXPRESIÓN CODOMINANCIA = Cuando la expresión es completa en el heterozigoto PLEIOTROPISMO = Cuando un solo defecto se expresa con muchos efectos HETEROGENEIDAD GENÉTICA = Cuando varios defectos se expresan como un solo efecto POLIMORFISMO = Cuando más de 1% de la población posee cambios génicos no conservativos sin expresión (enfermedad)

POLIMORFISMO SIMPLE (PNS) La forma más común de variación del ADN Ocurre en cualquier región del genoma (exones, intrones o regiones intergénicas) Menos del 1% ocurren en regiones codificadoras (pueden dar lugar a enfermedades) Más comúnmente el polimorfismo es sólo un marcador coheredado con un gen deleterio por simple proximidad física

TRASTORNOS MENDELIANOS (Mutaciones Génicas No Conservativas) Enfermedades autosómicas dominantes Enfermedades autosómicas recesivas Enfermedades ligadas al cromosoma X

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES La enfermedad se manifiesta en el heterozigota Al menos uno de los padres está afectado Ambos sexos se afectan por igual Ambos sexos transmiten la enfermedad 50% de los hijos están afectados Si los padres no están afectados la causa es una mutación en óvulo o esperma (padres viejos)

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES Los síntomas usualmente aparecen tardíamente en el adulto El fenotipo varía según el grado de penetrancia (porcentaje de expresión en la población) y expresividad variable (expresión diferente en cada individuo) Penetrancia reducida: Individuos con fenotipo normal y con el gen mutante heredado

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES Si la mutación afecta una proteína enzimática, los heterozigotos no manifiestan patrón autosómico dominante y son usualmente normales pues el 50% de pérdida de actividad enzimática es fácilmente compensada Tres tipos de proteínas no enzimáticas son las afectadas en trastornos autosómicos dominantes Proteínas encargadas de regular vías metabólicas complejas (receptores de LBD) Proteínas estructurales claves (colágena) Proteínas con ganancia de funciones (tóxicas)

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS La categoría más frecuente Ambos alelos debe tener la mutante El defecto usualmente no afecta a los padres 25% de los hijos afectados Matrimonios consanguíneos La expresividad es más uniforme

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS La penetrancia completa es más común Se inicia a edad temprana Las mutaciones nuevas son difíciles de detectar Pérdida de función enzimática La mayoría de los errores congénitos del metabolismo

TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X Todos los trastornos ligados al sexo ocurren en el cromosoma X Casi todos son recesivos Varones con mutaciones en el cromosoma Y son generalmente infértiles Las mutantes se expresan sólo en el varón (hemizigota) Los varones afectados no los transmiten, pero todas las hijas son portadoras

TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X Los hijos varones de mujeres heterozigotas tienen 50% de probabilidad de heredar el gen mutante La mujer heterozigota podría expresar el fenotipo debido a la inactivación aleatoria de uno de los cromosomas X (lo hacen más frecuentemente en forma parcial) Los trastornos dominantes son raros: Transmitidos por mujeres heterozigotas a la mitad de sus hijos varones e hijas y por padres afectados a todas sus hijas, pero a ninguno de sus hijos varones

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES AUTOSÓMICAS RECESIVAS RECESIVAS LIGADAS AL SEXO METABÓLICOS Hipercolesterolemia familiar Porfiria intermitente aguda Fibrosis quística Fenilcetonuria Galactosemia Enfermedades de depósito lisosomal Deficiencia de α-1-antitripsina Hemocromatosis Glucogenosis Diabetes insípida Síndrome Lesh-Nyhan HEMATOPOYÉTICOS Esferocitosis Enfermedad de von Willebrand Drepanocitosis Talasemia Hemofilia A y B Enfermedad crónica granulomatosa Deficiencia de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES AUTOSÓMICAS RECESIVAS RECESIVAS LIGADAS AL SEXO MÚSCULO-ESQUELÉTICO Marfán Ehlers-Danlos Osteogénesis Acondroplasia Alcaptonuria Duchenne SISTEMA NERVIOSO Neurofibromatosis Huntington Distrofia miotónica Esclerosis tuberosa Atrofia músculo-neural Ataxia Friedreich Atrofia espinal Síndrome del cromosoma X frágil APARATO URINARIO Enfermedad poliquística SISTEMA ENDOCRINO Hiperplasia adrenal congénita SISTEMA INMUNE Agamaglobulinemia Wiskott-Aldrich APARATO GASTROINTESTINAL Poliposis múltiple