Hugo Neffen Carlos Tálamo Daniel Colodenco Dirceu Solé Rodolfo Dennis Coordinadores Hugo Neffen Carlos Tálamo Daniel Colodenco Dirceu Solé Rodolfo Dennis Participantes Ana Balanzat Elizabeth García Gómez Rosario Pérez Chavira Ignacio Ortiz Aldana Agustín Acuña Emilio Pizzichini Juan Manuel Rodriguez B. Mario Sánchez Borges Ricardo Sepúlveda Roberto Stirbulov

Epidemiología y Fisiopatología

Asma de difícil control: diferentes fenotipos Asma lábil tipo I Asma lábil tipo II Asma resistente a los corticosteroides Asma dependiente de corticosteroides Asma casi mortal

Prevalencia del asma ISAAC: aumento medio anual entre 1996 y 20031 Mundial 0,13% entre 6-7 años (10,7% a 11,6%) 0,06% entre 13-14 años (13,3% a 13,7%) América Latina 0,07% entre 6-7 años (19,9% a 21,4%) 0,32% entre 13-14 años (16,5% a 18,8%) European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) Prevalencia media en adultos de 22 a 40 años: 4,5%2 1 - Pearce N et al - Thorax 2007;62:758-66 2 - Jason C et al - Eur Respir J 2001;18:598-611

ASMA DE DIFICIL CONTROL PREGUNTA No 3

Asma grave Prevalencia real desconocida Estimada en 5% a 10% Responde en hasta 50% de los costos totales con asma Hospitalizaciones Servicios de emergencia Visitas médicas no programadas Godard P et al - Eur Respir J 2002;19:61-7

Asma grave/difícil control: Estudio TENOR The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens Pacientes mayores de 6 años de edad Seguimiento de dos años 83% pacientes hospitalizados = no controlados1 Mayor pérdida de días de trabajo/escuela Mayor frecuencia de consultas médicas Costo directo anual 2,5 veces mayor que controlados2 Mayor tendencia a exacerbaciones graves3 1 – Dolan CM et al - Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92:32-9 2 – Sullivan SD et al - Allergy 2007;62:126-33 3 – Sullivan SD et al - Allergy 2007;62:655-60

Fenotipos asma grave/difícil control: Estudio ENFUMOSA European Network For Understanding Mechanisms of Severe Asthma Europa: nueve países1 Mayor prevalencia entre mujeres1 Predomina inflamación neutrofílica1 Liberación continua de mediadores1 Menor frecuencia de atopia1 Evolución: Mayores problemas con actividad laboral2 Menor asociación con antecedentes personales y familiares de atopia2 1 - The ENFUMOSA - Eur Respir J 2003;22:470-7 2 – Gaga et al - Clin Exp Allergy 2005;35:954-9

Bases fisiopatológicas del asma Busse & Rosenwasser - J Allergy Clin Immunol 2003, 111(3, Part 2): S799

Interacción IgE-receptor FceRI Tonnel AB et al - Rev Prat. 2007;57(12):1306-12

Síntesis de IgE Holgate ST - Lancet 1997, 350(Suppl. 2): SII5

Hiperreactividad bronquial y niveles de IgE 1 – Borish L et al - Ann Allergy Asthma Immunol2005, 95: 247-53. 2 – Sherrill DL et al - J Allergy Clin Immunol 1999, 104: 28-36

Definición y Diagnóstico

ASMA DE DIFICIL CONTROL PREGUNTA No 4

Definiciones de asma de difícil control Asma mal controlada, con síntomas crónicos, exacerbaciones episódicas, obstrucción aérea persistente o variable y necesidad permanente de agonistas β2, a pesar de recibir corticosteroides inhalados a las dosis recomendadas. European Respiratory Society Task Force: Difficult/Therapy-resistant asthma, 1999. Pacientes que: 1) precisan altas dosis de medicamentos para mantener un control adecuado y 2) presentan persistencia de síntomas, exacerbaciones u obstrucción de las vías respiratorias a pesar de usar altas dosis de medicamentos. Proceedings of the American Thoracic Society Workshop of Refractory Asthma, 2000.

Definiciones de asma de difícil control Asma que no responde adecuadamente al tratamiento habitual; de ahí que también se la conozca como “asma refractaria”. Se desconocen las causas de su existencia. Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA), 2003. Asma insuficientemente (o mal) controlada a pesar de una estrategia terapéutica apropiada y ajustada a la gravedad clínica. SEPAR: Normativa para el asma de control difícil, 2005. Pacientes que permanecen siendo difíciles de controlar a pesar de una exhaustiva reevaluación del diagnóstico, del seguimiento del tratamiento y un periodo de observación de al menos 6 meses por un especialista American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (workshop) 2007

Definición del Consenso Asma insuficientemente controlada a pesar de una estrategia terapéutica apropiada y ajustada al nivel de gravedad clínica (> Nivel 4, GINA) indicada por especialista y al menos durante 6 meses.

Criterios diagnósticos del asma de difícil control Criterios mayores Uso de un corticosteroide oral continuo o durante más de seis meses en el año en curso. Uso continuo de corticosteroides inhalados a dosis alta con un agonista beta 2 de acción prolongada.

Criterios diagnósticos del asma de difícil control Criterios menores VEF1 <80% o variabilidad del FEM >20%. Uso diario de agonistas beta 2 de acción corta. Uso de ciclos de corticosteroide oral más de tres veces en el año anterior. Una o más consultas en servicios de urgencias en el año anterior. Haber presentado un episodio de asma con riesgo de muerte. Deterioro rápido de la función pulmonar al disminuir el tratamiento con un corticosteroide.

Prerrequisitos para el diagnóstico de asma de difícil control El paciente debe ser asmático. La limitación al flujo aéreo ha de estar confirmada y su gravedad ha de estar clasificada con espirometría (VEF1,VEF1/CVF), curva flujo-volumen, flujo espiratorio máximo (FEM) o pico (FEP), volúmenes pulmonares y capacidad de difusión (DLCO), pruebas de broncoprovocación cuando sea necesario y la medición de resistencia puede ser útil en pediatría. Considerar otros diagnósticos. El paciente no debe presentar factores agravantes ni comorbilidades o, si los hay, deberán estar adecuadamente identificados y controlados. El paciente ha de cumplir en forma correcta el tratamiento farmacológico y no farmacológico prescrito.

1 + SOSPECHA DE ADC Primera etapa Segunda etapa Consultas sucesivas Descartar otras patologías F-V, VR, DLCO, RX, TC, ORL y pH. Educación para asegurar Tratamiento adecuado + Considerar prueba con esteroides orales Segunda etapa 1 Con respuesta Tolera retirar esteroide oral Sin respuesta Incumplimiento de tratamiento GINA nivel 5 NO SI GINA nivel 4 Cumplimiento de tratamiento: CONFIRMACIÓN DE ADC Tratamiento adicional Consultas sucesivas Seguimiento

Tratamiento

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Aspectos no farmacológicos Evaluación exhaustiva de potenciales factores predisponentes mediante seguimiento más estricto del paciente: Cumplimiento/adherencia del paciente con las recomendaciones terapéuticas Descartar uso por el paciente de medicamentos que exacerben el asma Cesar exposición activa o pasiva al cigarrillo Descartar presencia de comorbilidades que perpetúen los síntomas de asma (sinusitis, reflujo gastroesofágico, poliposis nasal) Descartar consumo de drogas psicoactivas inhaladas Diagnosticar y manejar alteraciones psiquiátricas Descartar la presencia de asma ocupacional Revisar los aspectos del control ambiental intra-domiciliario

Tratamiento inicial Iniciar tratamiento farmacológico intensivo: Corticosteroides inhalados (CSI) en dosis altas (Dipropionato de Beclometasona 1000 mcg/dia o equivalente en otros CSI); Agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada dos veces al día Considerar el uso de corticosteroides orales temporalmente para conseguir el control de la enfermedad o la mejor respuesta posible Suspender corticosteroides orales y evaluar respuesta; Si se observase deterioro clínico o funcional, se debe considerar su utilización prolongada; Recordar el instaurar medidas preventivas contra la osteoporosis Considerar agregar otros medicamentos en combinación: Probar los medicamentos en cada caso particular, monitorizando los parámetros clínicos, funcionales y de inflamación

Mecanismo de resistencia a corticoesteroides Los mecanismos más frecuentes de resistencia a los corticosteroides incluyen: Farmacocinéticas Absorción incompleta de los glucocorticoides por trastornos gastrointestinales Fallo en la conversión de la forma inactiva (prednisona) en activa (prednisolona) por alteraciones enzimáticas Depuración acelerada del glucocorticoide por aumento de su metabolismo Posible interacción de otros fármacos que inducen el citocromo P-450, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital Anatómicas Remodelación bronquial significativa Moleculares Alteraciones del receptor de glucocorticoides (GCR) Inflamatorias Aumento de citocinas (IL-2, IL-4, IL-13, TNF-α) en asma refractaria Desequilibrio entre MMP-9 vs. TIMP-1 Perfil neutrofílico en esputo inducido

Opciones terapéuticas en asma severa Fármaco E/n Variables evaluadas Resultado Grado de evidencia Referencia Sales de oro 3/311 1/28 Uso de corticosteroides orales Exacerbaciones VEF1 Reducción NS B B B Cochrane Database Syst Rev. 2001, (2): CD002985 Metotrexato 3/98 Cochrane Database Syst Rev. 2000, (2): CD0000391 Ciclosporina 2/68 1/30 FEM Cochrane Database Syst Rev. 2001, (2): CD0002993 Azatioprina 2/23 1/23 Síntomas Cochrane Database Syst Rev. 2004, (1): CD003270

Opciones terapéuticas en asma severa Fármaco E/n Variables evaluadas Resultado Grado de evidencia Referencia Macrólidos: claritromicina/ roxitromicina 2/62 Síntomas VEF1 Mejoría NS B Cochrane Database Syst Rev. 2005, (4): CD002997 Macrólidos: troleandomicina 3/77 1/11 2/21 Uso de corticosteroides orales Exacerbaciones Espirometría Cochrane Database Syst Rev. 2001, (2): CD0002987 Omalizumab 6/2151 4/1634 5/1799 5/2131 3/1317 3/1405 2/1071 1/92 Uso de corticosteroides inhalados Uso de medicamentos de rescate Calidad de vida Hospitalizaciones Reducción Disminución ≥50% Retiro Disminución A Cochrane Database Syst Rev. 2006, (2): CD0003559

Clasificación del grado de evidencia Fuentes Definición A Estudios clínicos controlados y aleatorizados. Numerosos datos disponibles. La evidencia procede de criterios de valoración en estudios controlados y aleatorizados bien diseñados que aportan hallazgos fiables referentes a la población para la que se hacen las recomendaciones. Esta categoría exige una cantidad importante de estudios con un gran número de pacientes. B Datos disponibles limitados. La evidencia procede de criterios de valoración en estudios de intervención con un número limitado de pacientes, análisis post hoc o subgrupos de estudios clínicos controlados y aleatorizados, o metaanálisis de éstos. Se dispone de pocos estudios, la población de los estudios es pequeña o no se corresponde con la que es objeto de la recomendación, o bien los resultados no son coherentes. C Estudios observacionales o no aleatorizados. La evidencia procede de estudios observacionales o sin aleatorización. D Opinión de un grupo de expertos. Sólo se usa cuando no se dispone de suficientes datos publicados pero se considera necesario hacer unas recomendaciones

alérgica: eosinófilos y linfocitos Resumen de la cascada alérgica inflamatoria en pacientes con asma mediado por IgE Linfocito B Inflamación alérgica: eosinófilos y linfocitos Mediadores alérgicos Cambio - Célula plasmática Liberación de IgE Alergenos Exacerbación del asma Mastocito Basófilo 12

Mecanismo de acción del omalizumab en el asma mediado por IgE Reduce la liberación de mediadores Linfocito B Inflamación alérgica: eosinófilos y linfocitos Mediadores alérgicos Cambio - Plasmocito Liberación de IgE Aeroalergenos perennes Omalizumab Exacerbación del asma Reduce los receptores de alta afinidad Se une a la IgE libre, por lo que reduce la unión de las IgE a la célula Reduce las exacerbaciones y los síntomas del asma Mastocitos Basófilos 12

El tratamiento con omalizumab reduce las exacerbaciones graves y el número de visitas a emergencias Bousquet, J., Cabrera, P., Berkman, N. et al. The effect of treatment with omal- izumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005, 60: 302-8.

El tratamiento con omalizumab mejora significativamente la calidad de vida Humbert, M., Beasley, R., Ayres, J. et al. Benefits of omalizumab as add-on ther- apy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005, 60: 309-16.

Comparación de resultados clínicos entre omalizumab + corticoides versus placebo + corticoides Tasa de eventos Número de RRR * /IRB ** NNT *** Omalizumab + Placebo + esteroides esteroides Variable Estudios (n) (95% I C **** ) (95% IC) Exacerbaciones de asma durante la fase estable de 6 (2151) 16% 25% RRR: 38% (26 – 48) 12 (8 – 17) corticoides (12 - 28 semanas) Exacerbaciones de asma durante la fase de 5 (1726) 19% 32% RRR: 40% (30 – 50) 8 (6 – 12) dismin u ción gradual de corticoides Descontinuación de corticoides inhalados durante la fase de 4 (1634) 40% 21% IRB: 85% (42 – 116) 6 (5 – 8) disminución gradual de corticoides *RRR: Reducción Relativa del Riesgo / **IRB: Incremento Relativo del Beneficio / ***NNT: Número Necesario de Tratar / ****IC: Intervalo de Confianza

Comparación de resultados clínicos entre omalizumab + corticoides versus placebo + corticoides (Continuación) Tasa de eventos Número de RRR * /IRB ** NNT *** Omalizumab + Placebo + esteroides esteroides Variable Estudios (n) (95% I C **** ) (95% IC) Reducción de corticoides inhal a dos (50% de 4 (1634) 76% 56% IRB: 35% (26 – 45) 5 (5 – 7) r e ducción de dosis) Descontinuación 1 (95) 42% 42% IRB: 1% ( -59 - 38) NS de corticoides orales Hospitalizaciones 3 (1405) 0% 2% RRR: 89% (53 – 97) 50 (34 – 100) Reducción de corticoide inhalado, BDP (75 - 100% de 1 (334)* **** 65% 50% IRB : 32% (8 - 65) 7 (4 - 23) reducción de dosis a las 34 semanas) Exacerbaciones de asma a las 12 1 (334)* **** 18% 39% RRR: 53% (32 – 67) 5 (4 – 10) semanas *RRR: Reducción Relativa del Riesgo / **IRB: Incremento Relativo del Beneficio / ***NNT: Número Necesario de Tratar / ****IC: Intervalo de Confianza ***** Este estudio sólo incluyó niños entre 6 y 12 años de edad

ESTADIOS DEL TRATAMIENTO Cuadro de tratamiento GINA 2007 REDUCIR INCREMENTAR ESTADIOS DEL TRATAMIENTO Etapa Etapa Etapa Etapa Etapa 1 2 3 4 5 educación en asma control ambiental β2 de rápida acción a demanda β2 de rápida acción a demanda SELECCIONAR UNO SELECCIONAR UNO AGREGAR UNO O MAS AGREGAR UNO O AMBOS CI* - dosis bajas CI* - dosis bajas plus β2 larga duración CI* dosis medianas o altas - plus β2 larga duración glucorticoides orales (bajas dosis) OPCIONES DE CONTROL inhibidores de leucotrienos** CI* - dosis medianas o altas inhibidores de leucotrienos** Tratamiento Anti-IgE CI* - dosis bajas plus inhibidores de leucotrienos** Teofilina de liberación sostenida CI*- dosis bajas plus Teofilina de liberación sostenida * Corticoides Inhalados ** Antagonista de receptor o Inhibidor de síntesis *** Las opciones preferidas de los fármacos controladores se muestran en cuadros de texto sombreados

Tratando de alcanzar el control del Asma Escalón 5 – Medicación de rescate más opciones adicionales de control El agregado de corticoides orales puede ser efectivo (Evidencia D) pero se asocia con severos efectos colaterales (Evidencia A) El agregado del tratamiento con anti-IgE a otras medicaciones de control, mejora el control del asma alérgico cuando este no ha sido alcanzado con otras medicaciones (Evidencia A)

Asma persistente: Medicación diaria Cuadro de tratamiento NAEPP 2007 (National Asthma Educational and Prevention Program) Abordaje escalonado del manejo del asma en jóvenes ≥12 años de edad y adultos Asma intermitente Asma persistente: Medicación diaria Consultar con un especialista en asma si se requiere atención de etapa 4 o superior. Considerar la consulta en la etapa 3. Etapa 6 Preferencia: CI en dosis alta + ABAP + corticosteroides orales y Considerar Omalizumab para pacientes alérgicos Aumentar si es necesario (Primero verificar el cumplimiento, el control ambiental y las comorbilidades) Disminuir, si es posible (y hubo un buen control del asma durante al menos 3 meses) Etapa 5 Preferencia: CI en dosis alta + ABAP y Considerar Omalizumab para pacientes alérgicos Etapa 4 Preferencia: CI en dosis media + ABAP Alternativa: CI en dosis intermedia + ARL o teofilina o Zileuton Etapa 3 Preferencia: CI en dosis baja + agonistas beta de acción prolongada (ABAP) o CI en dosis media. Alternativa: CI en dosis baja + ARL o teofilina o Zileuton Etapa 2 Preferencia: CI en dosis baja Alternativa: Cromolin, antagonistas de los receptores de leucotrieno (ARL), nedocromil o teofilina. Etapa 1 Preferencia: Agonistas beta de acción corta (ABAC) según sea necesario Evaluar el control Todas las etapas: Educación del paciente, control ambiental, y manejo de comorbilidades. Etapas 2-4: Considerar inmunoterapia subcutánea con alérgenos en pacientes con asma alérgica (ver notas). Medicación de alivio rápido para todos los pacientes. ABAC a demanda para síntomas. La intensidad del tratamiento depende de la severidad de los síntomas: hasta 3 tratamientos con 20 minutos de intervalo a demanda. Puede que se necesite un curso corto de corticosteroides sistémicos orales. El uso de ABAC >2 días por semana para alivio de síntomas (no para prevención de broncoespasmo inducido por ejercicio) en general indica un control inadecuado y la necesidad de subir el tratamiento a la próxima etapa.

Aprobación para ADC según Guías Cuadro comparativo nuevas alternativas Droga Aprobación para ADC según Guías GINA y NAEPP Racional de uso Mecanismos que explican eficacia Eventos adversos Omalizumab Si Rol central en la inflamación bronquial. Se une a IgE sérica y produce una disminución mayor del 90% de la IgE disponible Reduce la expresión de receptores para IgE en mastocitos, basófilos y células dendríticas Inhibe producción de IgE Urticaria y reacción anafiláctica en el 0,2% de pacientes tratados. Inhibidores de TNF-α No  TNF-α en BAL, sangre periférica y mucosa bronquial de asma grave  TNF-α se asocia con HRB, neutrofilia, eosinofilia refractaria a corticosteroides, contracción y proliferación de músculo liso bronquial, expresión de tenascina en matriz extracelular y activación de mastocitos y linfocitos T Aumento de prevalencia de: Infecciones, particularmente TBC Tumores Agravamiento de insuficiencia cardíaca Enfermedades desmielinizantes (muy raro) Macrólidos Clamiydophila Pneumoniae se asocia con inducción, exacerbación y persistencia de asma, de perfil neutrofílico en esputo inducido, resistente a corticosteroides. Los macrólidos han demostrado eficacia como: Anti-infecciosos contra Chlamydophila Efecto antiinflamatorio por reducción de IL-6, IL-8, IL-5, IL-12 y TNF-α en epitelio bronquial, reduciendo los PMN Hepatotoxicidad Reacciones alérgicas Termoplastía bronquial Casi toda la resistencia de la vía aérea inferior reside en bronquios de > de 2mm El músculo liso bronquial se contrae más fácilmente, está hipertrófico e hiperplásico y tiene un perfil inflamatorio liberando citocinas que favorecen inflamación y remodelación. Contribuye significativamente a la obstrucción tanto reversible como no-reversible La radiofrecuencia a través de una sonda endobronquial reduce la masa bronquial de manera notable, minimizando los efectos obstructivos del músculo liso y el volumen de citocinas que estos producen Incremento a corto plazo de la morbilidad por asma (Hospitalizaciones, aumento de síntomas y atelectasias segmentarias)

Seguimiento regular Todos los pacientes con ADC deben contar con un plan de acción por escrito e individualizado, basado en los síntomas asmáticos y en los resultados del FEM domiciliario. El adecuado funcionamiento del plan de auto-tratamiento requiere una adecuada instrucción del paciente y sus familiares, y permitirá evitar crisis que pongan en peligro la vida y reducir las muertes por asma (grado de evidencia: C).