Vías de señalización celular para la producción de citocinas inflamatorias en respuesta a los productos microbianos. Los componentes de la superficie celular microbiana actúan de manera recíproca con los receptores tipo peaje (TLR) y en algunos casos necesitan otros factores como MD-2 que facilitan la respuesta a los lipopolisacáridos (LPS) a través de TLR4. Aunque se muestra que actúan de manera recíproca con los TLR en la superficie celular, los TLR contienen dominios extracelulares con abundante leucina que se circunscriben a la luz del fagosoma cuando fagocitan células bacterianas. Los TLR fagocitados se pueden unir con productos microbianos. Los TLR son oligomerizados, los cuales por lo general forman homodímeros y posteriormente se fijan a la proteína adaptadora general MyD88 por medio de dominios tipo peaje/IL-1R (TIR) C terminales, que también se unen con TIRAP (dominio TIR que contiene proteína adaptadora), molécula que participa en la transducción de señales de los TLR 1, 2, 4 y 6. El complejo MyD88/TIRAP activa a las moléculas transductoras de señales, como IRAK-4 (cinasa 4 vinculada con IL-1Rc), que a su vez activa a IRAK-1. Esta activación es bloqueada por IRAK-M y TOLLIP. IRAK-1 activa a TRAF 6 (factor 6 relacionado con el receptor del factor de necrosis tumoral), TAK-1 (cinasa 1 activadora del factor transformador del crecimiento β) y TAB1/2 (proteína 1/2 fijadora de TAK-1). Este complejo de señales está relacionado con la enzima conjugadora de ubiquitina Ubc13 y la proteína tipo Ubc UEV1A para catalizar la formación de una cadena de poliubiquitina en TRAF6. La poliubiquitinación de TRAF6 activa a TAK-1 que, junto con TAB1/2 (proteína que se fija al residuo 63 de lisina en las cadenas de poliubiquitina a través de un dominio con dedo de cinc), fosforila al complejo inducible de cinasa: IKK-α, -β y -γ también llamada NEMO (modulador esencial del factor nuclear κB [NF-κB]). Este gran complejo fosforila al componente inhibidor de NF-κB, Iκ-Bα, lo cual origina la liberación de IκBα de NF-κB. A continuación, IκB fosforilado (PP) es ubiquinado (ub) y degradado y ambos componentes de NF-κB, p50 o Rel y p65, se translocan hacia el núcleo, donde se unen a sitios de transcripción reguladora en los genes destinatarios, muchos de los cuales codifican proteínas inflamatorias. Además de inducir la translocación nuclear de NF-κB, el complejo TAK1/TAB1/2 activa a los transductores de la cinasa MAP como MKK 4/7 y MKK 3/6, que provocan la translocación nuclear de ciertos factores de la transcripción como AP1. Asimismo, TLR4 activa la translocación nuclear de NF-κB a través de TRIF independiente de MyD88, adaptador que contiene dominio TIR inductor de IFN-β, y TRAM (molécula adaptadora relacionada con TRIF). Los TLR intracelulares 3, 7, 8 y 9 también utilizan MyD88 y TRIF para activar a los factores de respuesta de IFN 3 y 7 (IRF-3 e IRF-7), que también funcionan como factores de transcripción en el núcleo. (Diagrama cortesía de Cell Signaling Technology, Inc. [www.cellsignal.com].) De: Mecanismos moleculares de la patogenia bacteriana, Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e Citación: Longo DL, Kasper DL, Jameson J, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e; 2012 En: http://accessmedicina.mhmedical.com/DownloadImage.aspx?image=/data/books/1622/harrison_ch120_fig-120-03.png&sec=101832014&BookID=1622&ChapterSecID=101831976&imagename= Recuperado: March 04, 2018 Copyright © 2018 McGraw-Hill Education. All rights reserved