Inmunodeficiencias primarias “Síndrome de infección recurrente patológico” e infecciones “primarias severas”

Objetivos de la clase: Conocer y orientar el diagnóstico (clínico y paraclínico) del Síndrome de Infección Recurrente Patológica (SIRP). Conocer las principales inmunodeficiencias primarias (IDP) responsables del SIRP, su tratamiento y posible iatrogenia. Conocer el valor del estudio de niños con IDP para entender el funcionamiento del sistema inmune. Conocer el componente genético de los procesos infecciosos severos primarios en general.

Sindrome de infección recurrente patológica (SIRP) Infecciones que se repiten con intervalos menores de 2 meses y que son de mayor severidad y duración que lo normal para la entidad Garcia de Olarte D. Et al. 1997. Evaluación del paciente con inmunodeficiencia. Síndrome de infeccióon recurrente patológica. Medicina y laboratorio. 17: 545-575.

Inmunodeficiencias primarias “clásicas” Defectos en genes únicos de alta penetrancia Son genes del sistema “hematopoyetico” Los defectos son raros Generalmente se manifiestan como el SIRP Causadas por microorganismos oportunistas o atípicos

Estudio de paciente con SIRP Toda clase de Microorganismos Historia Clínica y examen físico SIR Normal Anormal Diferentes tejidos extracelulares intracelulares Complemento Fagocitos Deficiencia combinada Deficit celular Anticuerpos Mismo tejido Tomado con modificaciones de Garcia de Olarte D. Et al. 1997. Evaluación del paciente con inmunodeficiencia. Síndrome de infeccióon recurrente patológica. Medicina y laboratorio. 17: 545-575.

Descartar inmunodeficiencias secundarias Desnutrición Prematuridad Enfermedades hereditarias metabólicas Inmunomoduladores (radiación, esteroides) Infecciones (sida, sarampión) Enfermedades infiltrativas de médula osea Trauma, flora alterada por antibióticos

Genes del “sistema inmune” Microbioma 106?? Bacteroidetes, Firmicutes y los Archaea Methanobrevibacter smithii Genoma 2-2.5 x 104 Proteoma 105?? Genes “sistema Inmune” 103-104 http://bioinf.uta.fi/IKB/ En los últimos diez años han sido identificados la gran mayoría de los genes de las IDP “clásicas” “inmunodeficiencias primarias 102”(≈300 OMIM, 170 International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies)

Enfoque Clínico de las IDP (Casanova) Enfoque clínico de IDP: cualquier infección severa por alteración en un gen ya sea que se exprese o no en células hematopoyéticas. Alteraciones en muchos de estos genes pueden tambien manifestarse en enfermedades autoinmunes, alergias y algunos tumores.

Hipótesis Casanova Las infecciones primarias que ponen en riesgo la vida en niños pueden deberse a defectos monogénicos relativamente raros y de penetrancia variable. En adultos la situación es mas compleja pero pueden predominar susceptibilidades poligénicas.

Hipótesis

Al nivel del “individuo” las “inmunodeficiencias” no son raras Los antibióticos, vacunas, medidas de salud pública y mejoras en la nutrición hacen que los efectos de muchos genes de frecuencia mayor y penetrancia menor que los de las IDP clasicas no se manifiesten

Mechanisms of Disease: The Effect of Infections on Susceptibility to Autoimmune and Allergic Diseases Bach J.-F. N Engl J Med 2002; 347:911-920, Sep 19, 2002

Es importante la edad per se?

La definición no es importante! La consecuencia práctica es que vale la pena hacer un esfuerzo por buscar genes de susceptibilidad en pacientes con enfermedades infecciosas severas primarias y analizar críticamente toda enfermedad con componente inmunológico!

Susceptibilidad a las infecciones en individuos sin SIRP Monogénicas por polimorfismos en genes que no son del sistema inmune (FUT2 calicivirus, G6PDH, malaria) Monogénicas por polimorfismos en genes del sistema inmune: IL-12 y micobacterias, Toll 3 y encefalitis herpética, CCR5 en HIV. Poligénica: implica efectos combinados de genes con menor penetrancia MHC en HIV VEB y malaria.

Genes codificados en el genoma de las células germinales Sistema inmune innato Genes codificados en el genoma de las células germinales

Deficiencias de componentes en el sistema del complemento C3 Convertasa C5, C6 C7, C8 C9 C. Ataque a la membrana Infecciones por Neisseria spp únicamente Infecciones por B. Piogenicas Neisseria spp y enf. Complejos Inmunes C3 Producción de C3b Via Clásica C1 C2 C4 Enf. Complejos Inmunes Via Alterna F. D F. P Neisseria spp

Dx, Tto CH50 Medición de niveles de componentes individuales del Complemento Educación Vacunación contra bacterias extracelulares: S. Pneumoniae, H. Influenza y Neisseria

Sistema inmune adaptativo Genes producto de recombinación somática

Desarrollo de LB CD40,CD40L, AICDA, UNG,HIGM4 SHIgM B Medula Osea PLC memoria Medula Osea PLC ProB PreB B virgen Célula plasmática m, Iga, l5,BLNK BTK ICOS y otros ICV AR LX

Aparición de inmunodeficiencas B entre los 3 y12 meses IgG Materna IgG IgA Periodo crítico bajo en IgG IgM Nacimiento Un año de edad

Hipogamaglobulinemia ligado a X: Bruton AR: raras “m” Sin LB Con LB ICV Agamaglobulinemia Hipogamaglobulinemia ligado a X: Bruton AR: raras “m” Sin LB Deficits selectivos SIR Pat. B Hipogamaglobulinemia transitoria Hipogamaglobulinemia leve Normal “Deficit funcional de Ac” Vacunación contra Estreptococo N. Anormal

Espectro de manifestaciones clínicas Deficiencia de IgA DX Definitivo Niño o niña mayor de 4 años IgA serica menor de 7 mg/dl (0.07 g/L) con IgG e IgM normales, y en quienes se descartan otras causas de hipogamaglobulinemia. Tienen respuesta de IgG normal a la vacunación DX Probable Niño o niña mayor de 4 años con IgA serica por lo menos 2 Desviaciones Estandard por debajo de los valores normales para la edad con IgG e IgM normales, y en quienes se descartan otras causas de hipogamaglobulinemia. Tienen respuesta de IgG normal a la vacunación Espectro de manifestaciones clínicas Enfermedades infecciosas respiratorias altas, alergias y enfermedades autoinmunes. Muchos son asintomáticos. Otros tienen infecciones persistenes o recurrentes y algunos desarrollan ICV. http://bioinf.uta.fi/idr/index.shtml J Immunol. 2009 Dec 15;183(12):8280-5. Allele *1 of HS1.2 enhancer associates with selective IgA deficiency and IgM concentration. Giambra V, Cianci R, Lolli S, Mattioli C, Tampella G, Cattalini M, Kilic SS, Pandolfi F, Plebani A, Frezza D.

Dx, Tto., Iatrogenia Medición de niveles de Ig Identificación de linfocitos B por citometría de flujo Tto. Con Ig IV PERO En inmunodeficiencias de IgA e ICV precaución con las transfuciones No dar vacunas vivas

Inmunodeficiencias Severas Siempre sin linfocitos T Con o sin linfocitos B Sin linfocitos B generalmente tiene un problema del metabolismo de los ácidos nucleicos (Rag 1, 2 , Artemis) Con o sin NK

Mecanismos Muerte celular prematura (ADA) Muerte por falta de citocinas (gc, JAK3 IL7RA) Defectos en el rearreglo VDJ (Rag y artemis) Defectos en el receptor T (CD3) Defectos en moléculas de clase II

Un síndrome varios genes/un gene varios síndromes: DX Genético/Molecular IDP Genes asociados T−B+NK− SCID IL2RG, JAK3 T−B−NK+ SCID RAG1, RAG2, Artemis Omenn syndrome RAG1, RAG2, Artemis, RMRP, IL7R, IL2RG, ADA Hyper-IgM syndrome CD40L, CD40, AICDA, UNG J Allergy Clin Immunol. 2008 Dec;122(6):1069-73.

Transducción de la señal por el receptor de la IL-2 LT   c Comunes a receptores de: IL-2,4,7,9, 15 y 21 JAK3 JAK1 STAT5 IP3 RAS STAT5 Nucleo

Terapia Génica

Dx, Tto., Iatrogenia Dx. por citometría de flujo Transplante de Médula Osea Terapia génica con vectores mejorados Muchos de los pacientes inmunodeficientes Ty B (defectos en la recombinación del ADN) tienen radiosensibilidad No dar vacunas vivas

Bibliografía http://bioinf.uta.fi/idr/index.shtml ; http://bioinf.uta.fi/IKB/ y OMIM http://www.ipopi.org/ ; http://www.fundacionfip.org.co/ Libros: Pediatria de Nelson: Rebecca Buckley; Immunobiology: Janeway; Fundamental Immunology: Paul. Primary Immunodeficiency Diseases: an update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency Waleed Al-Herz, et al. Frontiers in Immunology 2011 Life-threatening infectious diseases of childhood: single-gene inborn errors of immunity? Alexandre Alcaıs, Lluis Quintana-Murci, David S. Thaler, Erwin Schurr, Laurent Abel, and Jean-Laurent Casanova. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1214 (2010) 18–33 Gene therapy for primary adaptive immune deficiencies. Alain Fischer, Salima Hacein-Bey-Abina, and Marina Cavazzana-Calvo J Allergy Clin Immunol 2011;127:1356-9.