Reconocimiento y señalización celular Dra. Carmen Aída Martínez

Elementos para la comunicación Célula transmisora Transmisor o ligando (mensajero) Receptor Célula Blanco o Diana

AMBIENTE célula Respuesta ESTIMULOS cambios Redes de comunicación COORDINADA Respuesta

Modificación de algún aspecto funcional Mensaje Señal Célula Productora Célula Blanco Lejana Vecina Ella misma Respuesta Modificación de algún aspecto funcional

Algunas señales a las que responde la Célula Antigenos Oligosacaridos/glucop ro-teínas de la superficie celular Señales de diferenciación celular Componentes de la matriz extracelular Factores de crecimiento Hormonas Luz Contacto mecánico Neurotrasmisores Olores Feromonas Sabores

Dependen de la distancia entre la célula productora y la célula blanco Tipos de comunicación Dependen de la distancia entre la célula productora y la célula blanco Local Parácrina Sináptica Autócrina A distancia Endócrina Neuroendócrina

Señal endocrina Acción sobre células blanco distantes (incluso metros) Mensajero viaja a través de la sangre, desde el sitio de síntesis hasta la célula blanco Ej. GH, insulina, progesterona, tiroxina, epinefrina

Señal paracrina Moléculas liberadas por una célula, que afectan a células en la proximidad inmediata Ej. Neurotransmisores sinápticos (impulso nervioso) y factores del crecimiento (hígado y piel)

Señal autocrina Moléculas de secreción para autocomunicación celular Células responden a moléculas que ellas mismas producen Ej. Factores tróficos, masas tumorales

Señal yuxtacrina Proteínas ancladas en superficie de la membrana plasmática de una célula, interaccionan con receptores en superficie de célula adyacente Ej. TGF

Tipos de Mensajeros Primeros Mensajeros Segundos Mensajeros Neurotransmisores Hormonas Factores de Crecimiento Mediadores locales (oxido nítrico) Primeros Mensajeros Calcio GMPc / AMPc DAG IP3 Segundos Mensajeros

MENASAJEROS QUÍMICOS ligandos Moléculas con características químicas diversas (péptidos, proteínas, complejos proteicos, derivados de aminoácidos, compuestos esteroideos y compuestos derivados del ácido araquidónico) No interfiere en actividad celular, ni enzimática Cambia las propiedades del receptor indicando en el interior de la célula que están presentes Ej.  o  [2o. Mensajeros]

Tipos de ligandos Moléculas lipofílicas Moléculas hidrofílicas Moléculas lipofílicas con receptores de superficie

Moléculas lipofílicas Difunden a través de la MP Interactúan con receptores del citosol o del núcleo Forman complejos que  o  transcripción de genes Crecimiento y diferenciación de tejidos (efecto largo) Usa proteínas transportadoras Ej. Hormonas esteroideas (cortisol, progesterona, estradiol, testosterona) Tiroxina Derivados del ácido retinoico

Moléculas hidrofílicas No difunden a través de la membrana Interactúan con receptores en la superficie celular Modifican actividad de una o más enzimas en la célula Efecto rápido y de corta duración Ej. Insulina (péptido) Hormona del crecimiento (proteína) Acetilcolina (molécula cargada) Epinefrina, histamina, serotonina y dopamina (derivados de aminoácidos)

Moléculas lipofílicas con receptores de superficie Mediadores locales Agregación plaquetaria (coagulación) Ej. Prostaglandinas (derivadas del ácido araquidónico)

receptores Estructuras que reconocen al mensajero extracelular y traducen el mensaje al ambiente intracelular Generalmente son proteínas localizadas en: Superficie de la célula blanco Citosol Núcleo Respuesta celular: interacción ligando con un receptor específico

Receptores de memrana Receptores con actividad enzimática Receptores acoplados a proteína G Receptores sin actividad enzimática, asociados a proteínas citosólicas Receptores accesorios o correceptores

Receptores con actividad de Canal

RECEPTORES PROTEINA TIROSINA QUINASA FUNCION. Fosforilan las proteínas sustrato en los residuos de tirosina, involucrados en el control del crecimiento y de la diferenciación celular.

Mecanismo del receptor proteína tirosina quinasa La fosforilación de los residuos de tirosina que no pertenecen al dominio catalítico genera sitios de unión para otras proteínas transmitiendo la señal al interior de la célula. Dimerización del receptor inducido por ligando que conduce a la autofosforilación del receptor. Incrementa la actividad proteína cinasa del receptor.

Receptores asociados a Proteína G Proteínas que unen nucleótidos de guanina, denominadas Proteínas G, son transmembranales y están conformadas por un promedio de 450 aminoácidos. Se han identificado más de mil receptores asociados a Proteínas G.

3 Familias Principales de Proteínas G I Gs α activa adenil cliclasa, activa canales de Ca2+ Golf α activa adenil cliclasa en neuronas sensoriales olfactorias II Gi α inhibe adenil cliclasa Βγ activa canales de K+ Go βγ activa canales de K+; inactiva canales de Ca2+ α y βγ activa fosfolipasa C-β Gt (transducina)α activa la fosfodiesterasa del cGMP en los fotorreceptores de los bastones de los vertebrados III Gq α activa a la fofolipasa C-β

ESTRUCTURA DE LA PROTEINA G Conformada por tres subunidades (a, b, g) . La proteína G heterotrimérica, la subunidad a se une a guanina, que es la que regula la actividad de proteína G. g b a GDP

MECANISMO DE ACCION DE LA PROTEINA G La unión del ligando EC, induce cambios conformacionales que permiten al dominio citosólico del receptor unirse a una Proteína G, en la cara interna de la membrana. Esto estimula la liberación del GDP a GTP, unido la subunidad a al GTP se activa y se disocia de la subunidad b, g, que permanecen unidas.

MECANISMO DE ACCION DE LA PROTEINA G Algunas de las subunidades interaccionan con dianas específicas para mediar respuesta intracelular. La subunidad a posee actividad GTPasa, se disocia GTP a GDP, la subunidad a unida nuevamente a GDP, se reasocia con complejo bg lista para otro ciclo.

Receptores de Citoquinas Activados por la mayoría de citoquinas (interleuquina 2 y eritropoyetina) y algunas hormonas (GH) Los domininios citosólicos asociados a proteínas tirosina-cinasas no receptoras que se activan con la unión del ligando

Receptores asociados a otras actividades enzimaticas Existen varios tipos: Proteína tirosin- fosfatasa Proteína serina/treonina cinasa Receptores de membrana Guanilato ciclasa

Receptores citosolicos Ligandos: Cortisol, hormonas esteroideas (sexuales y mineralocorticoides), hormonas tiroideas, retinoides y vitamina A Receptor migra al núcleo y regulan la transcripción de genes blanco Reconocen secuencias de ADN específicas

Receptores nucleares Receptores de retinoides se encuentran en el núcleo Respuesta 1o. Transcripción de genes Respuesta 2o. Productos de estos genes activan otros genes

Segundos mensajeros Moléculas pequeñas que acarrean la información codificada por los mensajeros extracelulares hacia blancos intracelulares Responsables de la respuesta biológica Rápido y continuo reciclaje Vida media corta Sus acciones son: activar o inhibir enzimas abrir o cerrar canales iónicos transcripción de genes activar proteínas

Segundos mensajeros Se encuentran dentro de las células Pueden formarse en el momento que se requieran Algunos ingresan a las células como el Calcio Los principales son: AMP cíclico GMP cíclico Calcio Trifosfato de inositol Diacil glicerol Oxido nitrico

Ampc Su concentración cambia en cuestión de segundos Epinefrina a receptores -adrenérgicos activa adenilato ciclasa (Gs) Epinefrina a receptores -adrenérgicos la inhibe Activa a la PKA Sustratos de PKA difieren en las distintas células: Hígado: glucogenólisis Corazón:  frecuencia y fuerza contracción Activa transcripción de genes específicos (somatostatina) Fosfodiestearasa del AMPc

GMP cíclico El GMPc se sintetiza a partir del GTP por la guanilato ciclasa y es degradado a GMP por la fosfodiesterasa. El GMPc ejerce su función a través de una proteína quinasa dependiente de GMPc, aunque también puede actuar sobre otras dianas, como los canales iónicos.

Calcio 2+ El mecanismo de acción de este ion tiene que ver con la diferencia de concentración intra y extra celular que existe del mismo. Cuando alguna señal abre transitoriamente los canales de calcio, el nivel de Ca 2+ en citosol aumenta activando a proteínas que responden a este ion. La mayoría de los efectos del calcio están mediados por fosforilaciones proteicas catalizadas por las proteínas cinasas dependientes de Ca 2+ /calmodulina conocidas como CaM.

Inositol fosfato ip3 Ligando se une a receptor de membrana asociado a proteína G Se activa el efector fosfolipasa C: Fosfatidilinositol de membrana a inositol trifosfato IP3 y diacilglicerol IP3 a REL, libera el calcio Diacilglicerol activa a la PKC altera excitabilidad de células nerviosas

Óxido nítrico Atraviesa la membrana regula actividad de proteínas intracelulares Acetilcolina actúa sobre células endoteliales y liberan óxido nítrico Relaja fibras del músculo liso de vasos sanguíneos Producido por macrófagos y neutrófilos a partir de arginina, actúa con hierro y estimula guanilato ciclasa

Óxido nítrico

Cascada de señalización •Secuencia de reacciones de Proteínas que actúan en cadena para transmitir una señal en la célula •El mensaje es recibido a través de una serie de moléculas de señalización intracelulares hasta que una determinada enzima es activada, un determinado gen es expresado o se producen determinados cambios en el citoesqueleto