Objetivos terapéuticos de las vías de transducción de señales en las células cancerosas. Tres principales vías de transducción de señales son activadas por las tirosinas cinasas receptoras (RTK). 1. El protooncogén Ras es activado por el factor de intercambio del nucleótido guanina Grb2/mSOS, que induce la vinculacion con Raf y la activación de las cinasas en dirección 3’ (MEK y ERK1/2). 2. La PI3K activada fosforila el lípido de membrana PIP2 para generar PIP3, que actúa como sitio de acoplamiento a la membrana de diversas proteínas celulares, incluidas las serina y treonina cinasas, PDK1 y Akt. La PDK1 tiene múltiples destinatarios celulares, incluidos Akt y mTOR. La Akt fosforila las proteínas destinatarias que favorecen la resistencia a la apoptosis y el avance del ciclo celular, en tanto que el mTOR y su destinatario, la p70S6K, aumenta la síntesis de proteínas para potenciar el crecimiento celular. 3. La activación de PLC-γ lleva a la formación de diacilglicerol (DAG) y a un aumento del calcio intracelular, con activación de múltiples isoformas de PKC y otras enzimas reguladas por el sistema de calcio y calmodulina. Otras vías de señalización importantes no integradas por RTK son las activadas por los receptores de citocinas o integrinas. Las cinasas de Janus (JAK, Janus kinases) fosforilan los factores de transcripción STAT (transductor de señales y activador de transcripción), que experimentan translocación en el núcleo y activan los genes destinatarios. Los receptores de integrinas median en las interacciones celulares con la matriz extracelular (ECM), induciendo la activación de la FAK (cinasa de adhesión focal [focal adhesion kinase]) y el c-Src, que activan múltiples vías en dirección 3′, incluida la modulación del citoesqueleto celular. Muchas cinasas y factores de transcripción activados migran hacia el núcleo, donde regulan la transcripción génica, completando asi la vía procedente de señales extracelulares, como los factores de crecimiento, hacia un cambio de fenotipo celular, como la inducción de la diferenciación o la proliferación celular. Los destinatarios nucleares de estos procesos incluyen factores de transcripción (p. ej., Myc, AP-1 y factor de respuesta sérica), asi como la maquinaria del ciclo celular (CDK y ciclinas). Se han desarrollado inhibidores de muchas de estas vías para el tratamiento de los cánceres humanos. Se muestran en púrpura los ejemplos de inhibidores que en la actualidad se están valorando en estudios clínicos. De: Trastornos neoplásicos, Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e Citación: Longo DL, Kasper DL, Jameson J, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e; 2012 En: http://harrisonmedicina.mhmedical.com/DownloadImage.aspx?image=/data/Books/865/har_ch84_f002.png&sec=68931316&BookID=865&ChapterSecID=68911043&imagename= Recuperado: October 20, 2017 Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved