Inducción de p53 por daño de DNA y los puntos de control de oncogenes

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Transcripción de la presentación:

Inducción de p53 por daño de DNA y los puntos de control de oncogenes Inducción de p53 por daño de DNA y los puntos de control de oncogenes. En reacción a estímulos nocivos, p53 y mdm2 son fosforilados por las cinasas mutadas de ataxia-telangiectasia (ATM, ataxia telangiectasia mutated) y otras serina-treonina cinasas relacionadas (ATR), al igual que las cinasas que están inmediatamente después de los puntos de control, Chk1 y Chk2. Lo anterior disocia p53 de mdm2 con lo cual aumentan las concentraciones de proteína p53 y la transcripción de genes que culminan en la detención del ciclo celular (p21Cip1/Waf1) o la apoptosis (como los miembros Noxa y Puma de la familia de Bcl-2 proapoptóticos). La inducción de p53 incluye hipoxia, lesión de DNA (causados por radiación ultravioleta, rayos gamma o antineoplásicos), agotamiento de ribonucleótidos y acortamiento del telómero. Un segundo mecanismo de inducción de p53 es activado por oncogenes como Myc que promueve la transición aberrante G1/S. Esta vía es regulada por un segundo producto del locus Ink4a, p14ARF (p19 en ratones), que es codificado por una estructura alternativa de lectura de la misma longitud de DNA que codifica para p16Ink4a. Los valores de ARF aumentan por acción de Myc y E2F, y ARF se une a mdm2 y rescata p53 de su efecto inhibitorio. Este punto oncogénico de restricción culmina en la muerte o senescencia (detención irreversible en la fase G1 del ciclo celular) de células renegadas que intentan incorporarse a la fase S sin señales fisiológicas apropiadas. Se han identificado células senescentes en sujetos cuyas lesiones premalignas portan oncogenes activados, por ejemplo, los nevos displásicos que codifican una forma activada de BRAF (véase más adelante) y ello demuestra que la inducción de la senescencia es un mecanismo protector que opera en humanos para evitar la proliferación de células neoplásicas. De: Biología de la célula cancerosa, Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e Citación: Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e; 2016 En: https://harrisonmedicina.mhmedical.com/DownloadImage.aspx?image=/data/books/1717/harrison_ch102e_fig-102-01.png&sec=147729440&BookID=1717&ChapterSecID=114914497&imagename= Recuperado: October 18, 2017 Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved