¿Que hay de nuevo con tiotropio? Mª Dolores Aicart. MEAP. Antonio Tramontano R4 de MFyC Centro de salud Rafalafena. Castellón

Alerta cerrada por la FDA en 2009 Anticolinérgicos inhalados y riesgo de efectos adversos cardiovasculares graves en pacientes con EPOC Singh et al. JAMA 2008: 300(12); 1439-50 Alerta cerrada por la FDA en 2009 Revisión sistemática Ensayos aleatorizados con anticolinérgicos inhalados (ipratropio y tiotropio) Variable principal: mortalidad cardiovascular, ictus e infarto 17 ensayos con 14783 pacientes con seguimiento entre 6 semanas y 5 años Anticolinerg. Controles RR Mortalidad CV 1,8% 1,2% 1,58 (IC95% 1,21-2,06) Los anticolinérgicos inhalados se asocian a un aumento significativo del riesgo CV en paciente con EPOC)

Efectos adversos

Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesten S, Tashkin DP. Chest 2010 Jan;137(1):20-30. Evaluación de efectos adversos en un análisis de 30 ensayos clínicos de tiotropio. Criterios Inclusión de los estudios: >4 semanas de duración, randomizados, doble ciego, controlados con placebo. Población similar en todos los estudios: –Diagnóstico clínico y espirométrico de EPOC –>10 paq-año de tabaquismo, edad >40 años –Criterios de exclusión: asma, IAM dentro de 12 meses, arritmias graves

Incidencia de eventos cardiacos

Incidencia acumulada estimada de la probabilidad de sufrir un evento cardiovascular

Incidencia acumulada estimada de la probabilidad de sufrir un evento cardiovascular fatal

Conclusiones Análisis combinado de seguridad con estudios randomizados, controlados, doble ciego (>19,500 pacientes incluidos), tiotropio se asoció a: Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares fatales No incremento del riesgo de ictus Posible reducción del riesgo de IAM Precaución en pacientes con arritmias

En 2009, Boehringer Ingelheim (BI) comunicó a la FDA y a la EMA lo siguiente: Se encontró un incremento de la mortalidad por todas las causas respecto a placebo en 3 estudios de 1 año de duración y 1 estudio de 6 meses con Spiriva en el nuevo dispositivo Respimat. En concreto, el riesgo relativo utilizando el análisis que incluye el “vital status” (o sea, incluye también la información de los pacientes que abandonaron el estudio antes de su finalización) es de 1.3 (no estadísticamente significativo).

La EMA revisó la documentación y concluyó que no se podía establecer ninguna relación directa de estas muertes con sp respimat, que el fármaco tenía un perfil de seguridad adecuado y se acordó que se reflejara en la ficha técnica lo siguiente: "Spiriva Respimat® frente a placebo en pacientes con EPOC muestra mejor calidad de vida, menos exacerbaciones y mejor función pulmonar, pero se observa un incremento de mortalidad por todas las causas con este fármaco comparado con placebo. Este resultado se desprende de un análisis retrospectivo de casos agrupados a partir de datos de tres ensayos de un año de duración y un ensayo de 6 meses de duración con Spiriva® Respimat que incluía 6.069 pacientes, encontrando un incremento no significativo en la mortalidad por todas las causas (RR= 1,33; IC95% 0,93-1,92). En el análisis posthoc por subgrupos de pacientes, se observó un significativo exceso de mortalidad en pacientes con antecedentes de desordenes en el ritmo cardíaco.“ Precaución en pacientes con trastornos del ritmo cardíaco

Efficacy and safety of tiotropium Respimat® SMI in COPD in two 1-year randomized studies Eric Bateman, Dave Singh, David Smith, Bernd Disse, Lesley Towse, Dan Massey, Jon Blatchford, Demetri Pavia, and Rick Hodder Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010; 5: 197–208. Adverse events were generally balanced except anticholinergic class effects, which were more frequent with active treatment. Fatal events occurred in 2.4% (5 μg), 2.7% (10 μg), and 1.6% (placebo) of patients; these differences were not significant. Tiotropium Respimat® SMI 5 μg demonstrated sustained improvements in patients with COPD relative to placebo and similar to the 10 μg dose but with a lower frequency of anticholinergic adverse events.

Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials” Autores: Sonal Singh, Yoon K Loke, Paul L Enright, Curt D Furberg Revista: British Medical Journal, 2011 Diseño: se trata de una revisión sistemática en bases de datos como Medline y Embase, así como en bases de datos de ensayos clínicos como ClinicalTrials.gov. y posterior meta-análisis. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, dobre ciego, de grupos paralelos que comparaban Spiriva® Respimat® frente a placebo Variable Principal: mortalidad por todas las causas. Variable Secundaria: mortalidad por causas cardiovasculares Resultados: Se identificaron 5 estudios que cumplían los criterios de selección para el análisis principal (6522 pacientes). Se identificó otro estudio (1205.14 no publicado en revista médica 847 pacientes) que se excluyó del análisis principal, pero no del análisis de sensibilidad, por falta de información relacionada con las características del estudio

Spiriva® Respimat® se asoció con un aumento significativo de la mortalidad, comparado con placebo 2.6% vs 1.8% (Riesgo Relativo=1.52 (IC 1.06, 2.16), p=0.02 52% de aumento del riesgo (diferencia en mortalidad= riesgo absoluto de 0,8%) Spiriva® Respimat® 5µg se asoció con un aumento del riesgo de mortalidad del 46% (p=0.04) Spiriva® Respimat® 10µg dobló el riesgo de mortalidad frente a placebo (RR=2.15, p=0.04) Est. Sign. Spiriva® Respimat® se asoció con un aumento significativo de la mortalidad por causas CV (RR=2.05, p=0.03) Al incluir en el análisis el estudio 1205.14. el riesgo relativo de la dosis de 5µg desciende a 1.36, siendo este dato no significativo NNT (nº de pacientes tratados necesarios para encontrar una muerte asociada a Respimat) = 124

Limitaciones Falta de análisis de pacientes retirados Diferente duración de los ensayos incluidos y su influencia en la ponderación de los eventos Diferencias en cuanto a las poblaciones estudiadas Relación con la dosis de 10 microgramos con las complicaciones aparecidas

Título: ”Comparative safety of inhaled medications in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and mixed treatment comparison. meta-analysis of randomized controlled trials” · Autores: Dong et al. Lin HH, Shau WY, Wu YC, Chang CH, Lai MS · Descripción: Se trata de un meta-análisis que incluye 42 estudios con 52.516 pacientes incluidos que tiene el objetivo de comparar el riesgo de mortalidad por todas las causas y cardiovasculares relacionadas con fármacos inhalados para el tratamiento de la EPOC

Resultados: Tiotropio Respimat® conlleva un incremento en el riesgo de muerte por todas las causas (estadísticamente significativo) respecto a: placebo (OR 1.51; 95% CI 1.06 to 2.19), tiotropio HandiHaler® (OR 1.65; 95% CI 1.13 to 2.43) LABA (OR 1.63; 95% CI 1.10 to 2.44) LABA-ICS (OR 1.90; 95% CI 1.28 to 2.86) En relación a muerte cardiovascular, tiotropio Respimat incrementa el riesgo (estadísticamente significativo) vs placebo (OR 2.07; 95% CI 1.09-4.16) tiotropium HandiHaler (OR 2.38; 95% CI 1.20-4.99), LABA (OR 3.04; 95% CI 1.48-6.55), LABA-ICS (OR 2.79; 95% CI 1.37-6.02) ICS (OR 2.39; 95% CI 1.18-5.12).

A la espera de….. Estudio aleatorizado, doble ciego que compara Spiriva HandiHaler 18 mcg vs Spiriva RMT 2,5mcg vs Spiriva RMT 5mcg Objetivo: Comparar eficacia y seguridad de SpHH vs 2 dosis de Sp RMT (2,5 y 5 mcg) en pacientes con EPOC Tiempo hasta la 1ª exacerbación Tiempo hasta la muerte (mortalidad por todas las causas) Pacientes incluidos: 17.250 Inicio estudio: mayo 2010 Duración: estudio denominado ”event driven” . Es decir , se para cuando se alcanza un nº de eventos determinados (muertes) Previsión fin estudio: Abril 2013

GRACIAS