San Sebastián, 26 de Marzo de 2010 Laia Alemany Institut Català dOncologia II CONGRESO SOCINORTE PRESENTE Y FUTURO DE LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE CÉRVIX

PREVENCIÓN CÁNCER DE CÉRVIX Objetivo de las actividades preventivas en relación al cáncer de cérvix: Reducir la incidencia y mortalidad por este cáncer mediante medidas de prevención primaria (VACUNAS) y de prevención secundaria (CRIBADO)

REQUISITOS PARA EL CRIBADO ENFERMEDAD: impacto; historia natural conocida; detectable en fase pre-clínica; disponer de tratamiento efectivo. PRUEBA CRIBADO: aceptable, válida y fiable. PROGRAMA: eficaz, efectivo, factible, rendimiento medible. En el caso de cáncer de cérvix también es importante tener en cuenta el efecto de la disponibilidad de VACUNAS PROFILÁCTICAS CONTRA EL VIRUS VPH

Fuente: (Globocan 2002) 7º en frecuencia, el 2º en mujeres entre 15 y 44 años Se diagnostican casos nuevos de ca. cérvix cada año Se producen 739 muertes por ca. cérvix cada año CARGA DE LA ENFERMEDAD-ESPAÑA

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO URR 7,857/1 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 6,000 7,000 E 6 E 1 E 7 E 2 E 4 E 5 L 2 L 1 HPV Vaccine, Vol 24 Supplement 3, © 2006 Elsevier Limited. All rights reserved. Chapter 01, Figure 1 L1 and L2: capsid genes; URR: Upstream regulatory region Reprinted from Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Immunology 2004; 4(1) La infección por el VPH se considera causa necesaria del cáncer de cérvix Virus ADN de tamaño pb ADN circular bicatenario, sin envoltura, pero con una cápside proteica Genoma y oncogenes virales, bien caracterizados: L1, L2 immunogénicos; E6, E7 oncogenes E6/E7: interaccionan con pRB y p53, moléculas que participan en el control del ciclo celular

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO >100 tipos de VPH Tipos cutáneos (verrugas cutáneas, epidermodisplasia v., cáncer de piel no melanoma) Tipos mucosos, clasificados en diferentes grupos en función del riesgo de asociación al cáncer de cérvix: Bajo riesgo, verrugas genitales y epitelio (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108) De probable alto riesgo, tipos probablemente carcinogénicos (26, 53, 66, 68, 73, 82) Alto riesgo, frecuentemente asociados al ca. de cérvix ( 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) *Muñoz et al. NEJM. 2003; de Villiers et al. Virology. 2004; IARC 2009

Historia natural de la infección por VPH INFECCIÓN VPH PRE-CÁNCER CÁNCER 60 *Adaptado de Schiffman et al. NEJM Edad (años)

Epitelio Normal Infección VPH CIN1 CIN2CIN3 Meses DécadasAños LSILHSIL CIN= Cervical Intraepithelial Neoplasia SIL= Squamous Intraepithelial Lesion Inicio actividad sexual años 80% 20% Ca. Cérvix Historia natural de la infección por VPH

¿Qué tipos del virus están asociados con MAYOR frecuencia al ca. cérvix? *Muñoz N, Bosch FX, et al. Int J Cancer **Smith J, et al. Int J Cancer ***De Sanjosé, et al. En preparación N= META-AN.** N=3.085 IARC* N= RIS HPV TT*** 70% HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 N=1.043 ESPAÑA*** HPV 33 HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 33 HPV 31 HPV 16 HPV 18 HPV 33 HPV 31 HPV 45

CERVICAL VAGINA OROFARINGE TOTAL ORAL/LARINGE 95-98% de los casos ~ casos 30-35% de los casos 65-90% de los casos ~ casos >80% de los casos ~ casos 30-35% de los casos ~ casos ~ CASOS 23-24% de los casos VULVA ANAL ~ casos Fracción y nº de casos de cáncer asociados al VPH en mujeres

PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE CÉRVIX BASADA EN EL VPH

Adaptado de: Chapter 20. Franco EL et al. In: HPV Vaccines and Screening in the Prevention of Cervical Cancer Factor de riesgo: VPH Lesiones pre-neoplásicas Cáncer invasivo de cérvix Muerte ESTADÍOS PREVENCIÓN PREVENCIÓN 1ARIA: VACUNACIÓN ANTI-VPH PREVENCIÓN 2ARIA: DETECCIÓN VPH Vaccine, Vol 24 Supplement 3, © 2006 Elsevier Limited. All rights reserved. Chapter 20, Figure 1 OPORTUNIDADES DE PREVECIÓN

No son infecciosas ni oncogénicas Son altamente inmunógenas Múltiples ensayos clínicos han demostrado alta inmunogenicidad, seguridad y eficacia de las vacunas Mediante recombinación se producen proteínas L1 que se ensamblan simulando el virus. Éstas son casi idénticas a nivel morfológico y antigénico al virus. De ahí su nombre VLP: Virus Like Particles VACUNAS VPH - VLP L1 *Schiller et al. Vaccine. 2008

VLPs de L1 de VPHs 6, 11, 16 y 18 Producción: levaduras Adyuvante: Aluminio Pauta: 0, 2 y 6 meses (0,5 ml, IM) VLPs de L1 de VPHs 16 y 18 Producción: baculovirus Adyuvante: AS04 Pauta: 0, 1 y 6 meses (0,5 ml, IM) Merck / SPMSD Gardasil® GSK Cervarix® VPH 6, 11, 16 y 18VPH 16 y 18 VACUNAS VPH - VLP L1 *Schiller et al. Vaccine. 2008

42,113 5,450 3,441 5,036 9,902 10,231 2,171 32,050 9,692 5,467 10,237 1,342 27,768 7,321 2, ,036 22,517 CERVARIX GARDASIL Centro salud Escuela 14 Edad Vacunación Cuadrados proporcionales a la población a vacunar. Cifra es el num. de niñas con la edad correspondiente* 2, , * INE Edad catch-up VACUNACIÓN FRENTE AL VPH EN ESPAÑA

Protocolo: 14/17 CCAA algún tipo de protocolo Tipo de cribado: En la mayoría de las CCAA es OPORTUNISTA Prueba: Basado principalmente en citología (en algunos protocolos se ha incluido prueba de detección VPH) Edad: Mayoría entre años Periodicidad: 1 citología cada 3-5 años, después de 2 primeras citologías negativas separadas por un año El cribado del cáncer de cérvix en ESPAÑA * Monografía SEE VPH y cáncer: epidemiología y prevención. 2006; Proyecto DESCRIC (AATRM). 2006

El cribado del cáncer de cérvix en ESPAÑA Encuesta Nacional de Salud 2003: 63%-1 cito >=20 años 81%-1 cito años 2006: 68%-1 cito >=20 años Luengo Matos et al 2000Puig Tintoré et al mujeres Entrevista oral Edad: años 56,0% 1 cito en últimos 3 años (37,7%-77,7%) Factores asociados: clase social media-alta; edad a; residencia > habitantes mujeres Cuestionario postal Edad: años 75,6% 1 cito en últimos 3 años (61,0%-86,0%) Factores asociados: clase social media-alta; aumento con la edad hasta 55a; vivir en ciudad Pocos conocimientos de la enfermedad, prevención

cribado citológico -> cribado VPH 2 principales cuestiones nos ponen de manifiesto la necesidad de plantear un cambio – pasar de un cribado basado en la citología a un cribado basado en la detección del VPH: (1) PROBLEMA de la CITOLOGÍA: BAJA REPRODUCIBILIDAD Y SENSIBILIDAD (50% -> elevado porcentaje de falsos negativos). Errores principalmente debidos a inadecuaciones del muestreo y error de lectura (2) PROBLEMA de la CITOLOGÍA: Al disminuir la prevalencia de la enfermedad debido a la introducción de las vacunas se producirá una DISMINUCIÓN DEL VALOR PREDICTIVO POSITIVO

Comparación cribado VPH respecto a la citología Pruebas evaluadas, principalmente de amplificación de señal: Captura de Híbridos (HC2)-13 tipos de alto riesgo; y PCR: Aumento de la sensibilidad en un 30%-40% Disminuye la especificidad en un 5%-8% Alta reproducibilidad y automatización * Cuzick et al. Vaccine 2008, 26, Supp 10

Proposed New Screening Algorithm Use of HPV TESTING as the primary screening test and of CYTOLOGY to triage HPV-positive women WOMEN AGED YEARS HPV TEST Negative Positive Normal or Borderline Mild Cytology Negative HPV Negative Cytology Mild HPV Positive & Cytology < Mild HPV Negative & Cytology Borderline CYTOLOGY COLPOSCOPY HPV & CYTOLOGY at 6 – 12 months COLPOSCOPY NORMAL 5 YEAR RECALL HPV & CYTOLOGY at 6 – 12 months NORMAL 5 YEAR RECALL * Cuzick et al. Vaccine 2008, 26, Supp 10

15a30a45a VPH PRECÁNCER CÁNCER Citología cervical Estrategia actual 60a Futuro inmediato Vacunación VPH VPH DNA Test 1 VPH DNA Test 2 Mantener cribado en mujeres vacunadas El reto actual es alcanzar una cobertura vacunal universal de las niñas preadolescentes El nuevo escenario de la prevención del cáncer de cérvix

GRACIAS

(100% CRIBADO Y COBERTURA VACUNAL) VACUNACIÓN + CRIBADO REDUCCIÓN DE CÁNCER INVASOR DE CUELLO UTERINO Diaz et al. 2009