Cátedra Farmacología farmaco@vet.unne.edu.ar Año 2002 FARMACOCINÉTICA Cátedra Farmacología farmaco@vet.unne.edu.ar Año 2002

Absorción -Distribución- Biotransformación - Excreción Volumen aparente de distribución: relación entre la dosis y la concentración plasmática al-canzada (sirve para calcular dosis inicial de carga). Cleareance: aclaramiento de la droga en la uni-dad de tiempo. Vida media plasmática: tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis. Biodisponibilidad: cantidad de droga que llega a circulación inalterada, luego de la absorción.

FÁRMACOS: molécula químicamente definidas que en el organismo llegan a nivel celular Modifican funciones Efecto farmacológico

LÍPIDOS LÍPIDOS POLARES Fosfoglicéridos: fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina. Esfingolípidos: esfingomielina, cerebrósidos, gangliósi-dos. Fosfolípidos: barrera semipermeable, precursores de autacoides. LÍPIDOS NO POLARES Triacilgliceroles (triglicéridos), colesterol.

PROTEÍNAS PROTEINAS DE MEMBRANA: integrales (atraviesan la membrana de un lado a otro), periféricas. PROTEINA RECEPTOR: de drogas, hormonas, neurotransmisores (receptor colinérgico, histaminérgico, adrenérgico, etc.) Estos receptores poseen: eficacia, especificidad, reversibilidad. PROTEINA BOMBA: permiten el transporte de moléculas en contra de un gradiente de concentración, ej. bomba de ioduros, de hidrogeniones, ATPasa Na+ K+, ATPasa Ca++, etc.

PROTEÍNAS PROTEINA ENZIMA: estimuladas o inhibidas por fármacos, ej. PLA2 es inhibida por glucocorticoides impidiendo la síntesis de PG y LT. Aspirina y otros AINES al inhibir la síntesis de PG producen efectos: antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios. Adenilciclasa: activada por agentes simpaticomiméticos como el salbutamol que actúa sobre receptor beta, increm. 2° mensajero. PROTEINA CANAL: algunos fármacos interactúan con canales lentos de Ca++ (Nifidipina, diltiazem) relajación muscular, vasodilatación, antiarrítmico, etc.

ABSORCION DE LAS DROGAS Absorción o transporte pasivo: Principio o ley de Fick: cuando un sustrato alcanza una concentración equivalente o similar a ambos lados de una membrana semipermeable se interrumpe el transporte neto. Coeficiente de partición lipido/agua (liposolubilidad): las drogas se disuelven en lípidos de membrana para llegar al espacio intracelular, tratando de = concentraciones con el espacio extracelular.

ABSORCION DE LAS DROGAS Gradiente de concentración a través de la membrana: a mayor concentración de un lado de membrana. Mayor facilidad para atravesar la membrana. LA DIFUSION PASIVA DE LAS DROGAS DEPENDE DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. TAMBIEN DEBEN POSEER UN GRADO DE HIDROSOLUBILIDAD, NO MUY BAJO.

PASO DE LAS DROGAS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS

INFLUENCIA DEL pH EN LOS PROCESOS DE ABSORCIÓN PASIVA DE DROGAS Fluido pH Jugo gástrico 1.0-3.0 Duodeno 5.0-6.0 Intestino delgado 8 Intestino grueso 8 Plasma sanguíneo 7.4 LCR 7.3 Orina 4.0 - 8.0

INFLUENCIA DEL pH EN LOS PROCESOS DE ABSORCIÓN PASIVA DE DROGAS La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles que en solución se hallan en forma ionizada y no ionizada. LA PORCIÓN NO IONIZADA ES USUALMENTE LIPOSOLUBLE (puede atra-vesar la membrana por difusión pasiva). El grado de ionización depende del pka de la droga, lo que ocurre a un pH determinado.

INFLUENCIA DEL pH EN LOS PROCESOS DE ABSORCIÓN PASIVA DE DROGAS EL pka DE UNA DROGA ES EL pH AL CUAL TIENE LA MITAD DE SUS MOLÉCULAS DISOCIADAS O IONIZADAS Y LA MITAD SIN DISOCIAR. Un ácido débil aumenta el número de moléculas sin disociar a medida que el pH incrementa la acidez. Lo contrario ocurre con las bases débiles. LOS ACIDOS DEBILES SE ABSORBEN BIEN EN EL ESTÓMAGO Y LAS BA-SES EN EL INTESTINO.

ACIDOS DÉBILES: SALICILATOS DICUMAROL DIURÉTICOS TIAZÍDICOS PENICILINAS CEFALOSPORINAS BETALACTÁMICOS BARBITÚRICOS ÁCIDO NALIDÍXiCO BASES DÉBILES: ANTIHISTAMINICOS H1 ANFETAMINAS XANTINAS: CAFEÍNA, TEOFILINA MEPERIDINA IMIPRAMINA EFEDRINA TRIMETOPRIM METILDOPA PROPRANOLOL SALBUTAMOL CLORFENIRAMINA ERGOTAMINA MORFINA

MECANISMOS DE PASAJE DE MEMBRANAS FILTRACIÓN O DIFUSIÓN ACUOSA: pasaje de drogas a través de canales o poros de la membrana. La molécula deberá tener un tama-ño adecuado (peso molecular no mayor a 100 a 200 daltons) y ser hidrosoluble (ej. urea, iones, moléculas de agua, litio, etilenglicol, metanol, etc.). La difusión depende de la presión hidrostática y la presión osmótica.

TRANSPORTE ACTIVO Contra gradiente de concentración Transportadores específicos Selectividad Saturabilidad Gasto de energía Importancia: membranas neuronales, plexos coroideos, túbulos renales, hepatocitos.

DIFUSIÓN FACILITADA Selectividad y saturabilidad A favor de gradiente de concentración No requiere gasto de energía (ej. glucosa, AA, pirimidinas)

PINOCITOSIS

POR ASOCIACIÓN DE PARES DE IONES Iones orgánicos se asocian transitoriamente a la forma ionizada de una droga. Cationes orgá-nicos se unen a aniones formando un par iónico ej. ácido sulfónico (ácido) y compuestos de amonio cuaternario (base) a través de mucosa intestinal, por formar un compuesto neutro de ión apareado que pasa por difusión pasiva.

MECANISMOS DE TRANSPORTE

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN Solubilidad: mejor en solución acuosa, menor en oleosa y menos aún en forma sólida Cinética de Disolución de la Forma Farmacéutica del Medicamento: de ello depende la velocidad y magnitud de la absorción de la droga Concentración de la droga: mayor concentración, ma-yor absorción Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor ab-sorción

Droga unida a proteínas DISTRIBUCIÓN SANGRE Droga unida a proteínas Droga libre

Porcentaje de unión a proteínas Fenilbutazona: se fija en un 98 % a proteínas Tiopental: se fija en un 65 % a proteínas plasm Barbital: se fija en un 5 % a proteínas plasmát Antipirina: no se fija a proteínas plasmáticas

DEPOSITO DE DROGAS Proteínas plasmáticas e hísticas: Quinacrina unida a proteínas de hepatocitos. Tejido conectivo: Drogas que se fijan a grupos iónicos de mucopolisacáridos. Huesos y dientes: metales pesados, tetraciclinas. Tejido lipoideo: en obesos puede ser el 50% del peso corporal, ej. barbitúricos, DDT, etc. Piel: Griseofulvina

Excreción de drogas

Excreción de drogas