DENGUE Fisiopatogenia Alberto L. Daín
DOS PREMISAS Y UN INTERROGANTE
Es una enfermedad del sistema capilar y de la coagulación 1 Es una enfermedad del sistema capilar y de la coagulación
(Dengue hemorrágico) (*) 2 La infección secundaria es grave en la mayoría de los casos con una mortalidad del 10-20% (Dengue hemorrágico) (*) (*) New Eng J Med 353 (9): 927, 2005
¿POR QUÉ LAS FORMAS GRAVES?
Halstead SB : Observations related to pathogensis of dengue hemorrhagic fever. VI. Hypotheses and discussion. 1970 April; 42(5): 350–362. 1970; 42: 350–62
Halstead SB: Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology. 1988; 239: 476–81.
8 jalones en la historia natural Inoculación Incubación: 3-14 (4-7) dÍas Células dendríticas: receptor inicial: transporte y replicación viral Macrófagos dermis: Resisten multiplicación viral e impiden diseminación. = Primera línea defensiva Células blanco: Monocitos-macrófago, hepatocitos, linfocitos, endotelio, neuronas, músculo. Respuesta inmune: humoral y celular Enfermedad febril (7-10 dias) Recuperación (7-10 dias) o forma grave (3-7 días)
5 Protagonistas El virus La respuesta inmune Los mediadores químicos Los capilares La coagulación
Virus dengue (RNA) Familia Flaviridae Género Flavivirus 4 Serotipos: DENV-1 a DENV-4 Genotipos
INMUNOAMPLIFICACIÓN (Halstead 1970) Amplificación dependiente de anticuerpos (ADA). Demostrado in vitro 10 pasos Primer inóculo: anticuerpo homotípico = imunidad duradera Anticuerpo heterotípico circulante: poco protector Segundo inóculo (otro serotipo): unión a Ac subneutralizante Complejo inmune: Virus + Ac Unión facilitada a monocitos/macrófagos (Receptor FcγRs) Incremento actividad viral: intra y extra celular Respuesta expandida: Células citotóxicas (CD8) sobre monocitos-macrófagos Cambios inmunidad celular (amplificación linfocitos T de memoria) Mediadores: citokinas, quemoquinas (CXCL 9, 10 y 11) y complemento Consecuencias hemodinámicas y en coagulación
PRINCIPALES PROTAGONISTAS CITOKINAS PRINCIPALES PROTAGONISTAS
CITOKINAS: 5 propiedades Mensajeros fisiológicos de respuesta inflamatoria. Transmisión de información entre células. Unión a receptores celulares específicos Síntesis y liberación de mediadores secundarios: óxido nítrico, metabolitos del ac. araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos) Activan cascada coagulación y aumentan permeabilidad capilar
CITOKINAS (más de 100 reconocidas) Proinflamatorias (activan coagulación) Factor de necrosis tumoral (TNF-ά) Interleukinas (IL-1, IL-6, IL-8) Interferones Antiinflamatorias (Inhiben linfocitos T y macrófagos, aumentan IgG) Interleukinas: IL-4, IL-10, IL-11
EFECTO CITOKÍNICO x 7 Daño endotelio capilar Aumento permeabilidad Edema intersticial Hipovolemia y shock Microtrombosis capilar Consumo factorial Hemorragias
“¡Cuidate de tus propias defensas!” CITOKINAS “¡Cuidate de tus propias defensas!”
Una teoría integral (Kourí 1987) (Multifactorial) HUESPED AMBIENTE virus
Tres procesos con relación clínica Hemodinámico Hemorrágico Inmunológico
DAÑO VASCULAR (Capilar) Linfocitos T citotóxicos. Monocitos. Citokinas Extravasación líquidos Hipovolemia Shock: acidosis, hipoxia Edema pulmonar (distress)
SINDROME HEMORRÁGICO (Multifactorial) Plaquetopenia: citotoxicidad y complejo inmune Protrombina y otros factores alterados Lesión endotelial Depresión medular Daño hepático
HIGADO Necrosis hepatocitaria viral Complejos inmunes Hemorragia y edema Citokinas
CORRELACIÓN CLÍNICA Fiebre Citokinas Exantema Complejo inmune Hígado Daño hepatocitario. Infiltrado inflamatorio. Ag viral Músculos Inflamación local Sangre Citopenia viral e inmune Síndrome gripal
CONCLUSIÓN ¿Porqué las formas graves? Reacción inmune humoral y celular Respuesta inflamatoria sistémica Afectación capilar y de la coagulación Hemorragias y shock
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“El pecado original antigénico o de la superinfección”
El pecado original: complicaciones