Analgésicos adyuvantes Carlos Centeno Cortés Equipo de Medicina Paliativa Clínica Universitaria Universidad de Navarra

Adyuvantes, algunos conceptos Son fármacos cuya indicación primaria no es el dolor, pero producen analgesia en ciertas condiciones de dolor o son capaces de disminuir los efectos secundarios de los analgésicos. Habitualmente se administran en combinación con uno o más de los analgésicos primarios. MENOR EFICACIA: menor % de respuesta: (50%) más probabilidad de efectos secundarios problemáticos inicio más lento de su efecto analgésico

Adyuvantes, uso clínico Son, en general, menos eficaces que los opioides, por lo que se deben considerar DESPUES de mejorar la clínica con opiáceos (se utilizan más para optimizar la respuesta) Algunos inician tratamiento simultáneo con opioide y coadyuvante, pero esto es problemático debido al riesgo de toxicidad añadida. Primero ajuste rápido con el opioide. Después, una o más pruebas terapéuticas secuenciales con los adyuvantes para identificar el más útil y la dosis óptima La respuesta a otros fármacos, incluso de la misma clase, no predice de manera fiable el resultado con otro

ANALGÉSICOS ADYUVANTES CORTICOIDES AINES ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS ANTICONVULSIVANTES ANESTÉSICOS LOCALES BIFOSFONATOS

CORTICOSTEROIDES VENTAJA: Mecanismo múltiple: Inhiben prostaglandinas Disminuyen edema inflamatorio Podrían actuar inhibiendo conducción en fibras nerviosas excitadoras INCONVENIENTES: No se ha determinado cuál sería el tipo de corticoide, la dosis y la vía más eficaz Dexametasona (x1), acción prolongada 36-72h metilprednisolona (x4), acción intemedia 12-36h prednisona (x5), acción intermedia 12- 362h

corticoesteroides Comentarios los efectos a largo plazo son bien conocidos. A corto plazo producen hiperglucemia, aumento del riesgo de infecciones y trastornos psiquiátricos agudos (fases maníacas, el “gran simulador”) potentes como antiinflamatorios. Recordar efectos tónicos, sobre apetito y poder antiemético. Cruciales en VCS, CM y M1 cbral. INDICACIÓN: dolor visceral, neuropático y óseo DOSIS INICIAL: es empírica. Dexametasona 6-8 mg., VO o SC, 2-4 veces día EFECTO: en 24-48 h. En general antes de 5 días, después titular a la baja. Se agota en 3-4 semanas. AJUSTE: es empírico, debe ajustarse al efecto clínico

AINEs no se ha podido determinar un AINE de elección en dolor por cáncer: naproxeno, diclofenac e indometacina parecen ser los más eficaces. La toxicidad depende del ratio cox-1:cox-2. El Ibuprofeno parece tener un ratio favorable La ineficacia de una sub-clase no excluye eficacia en otra.

AINES Comentarios Sus beneficios a largo plazo están limitados por sus efectos adversos. No olvidar la toxicidad gastrointestinal y la afectación renal. Los nuevos-COX2 no han cumplido expectativas INDICACIÓN: DOLOR POR CÁNCER LEVE O MODERADO ¿Adyuvante en dolor óseo?

AINES CELOCOXIB (Celebrex ®) AINE, inhibidor COX-2 Mismas INDICACIONES que resto PAUTA: 1 cápsula al día TOXICIDAD: no alteraciones gastrointestinales, no afectación renal, no interfiere agregación plaquet. Aprobado en España para artritis reumatoide

AINES Hay estudios randomizados (*) del grupo italiano añadiendo Aines al tto opioide (Diclofenaco y Ketorolaco), mejor analgesia en 1 semana en el grupo con Aines efecto de reducción de dosis con (efecto opioid-spairing) menos estreñimiento más molestia gástrica (*) Mercadante, Eur J Cancer 2002, 38 (n=27)

AINES, ¿son adyuvantes en dolor óseo? Se ha comprobado eficacia en dolor por cáncer leve o moderado Se pensaba en efecto aditivo con opioides porque sus mecanismos de acción se suponían diferentes: central y periférico. Los estudios que hablaban de efecto aditivo son mayoría dosis-única y dolor post-quirúrgico. Sólo hay 4 estudios específicos en dolor óseo Un meta-análisis reciente de estudios de dolor por cáncer (evidencia 4) NO ha confirmado efecto aditivo. Tampoco se ha comprobado en un estudio retrospectivo reciente. ¡A pesar de ello todavía sigue siendo práctica clínica común!

Meta-análisis AINEs

J Clin Oncol 1994 Dec;12(12):2756-65 Efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, Mosteller F, Chalmers TC Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston. PURPOSE: To assess the efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) in the treatment of cancer pain by meta-analyses of the published randomized control trials (RCTs). PATIENTS AND METHODS: Twenty-five studies met inclusion criteria for analysis. Of these, 13 tested a single-dose effect, nine multiple-dose effects, and three both single- and multiple-dose effects of 16 different NSAIDs in a total of 1,545 patients. Baseline pain intensity (when provided) of moderate or higher was indicated in 81% of patients. RESULTS: Single-dose NSAID studies found greater analgesic efficacy than placebo, with rough equivalence to 5 to 10 mg of intramuscular morphine. Pain scores differed insignificantly for aspirin versus three other NSAIDs. Analgesic responses to low- and high-dose NSAIDs suggested a dose-response relationship, but this was not statistically significant. Recommended and supramaximal single doses of three NSAIDs produced comparable changes in pain scores, which indicates a ceiling analgesic effect. Common side effects included upper gastrointestinal symptoms, dizziness, and drowsiness. The incidence of side effects showed a trend to increase with dose, without a ceiling effect, and to increase with multiple doses. Single or multiple doses of weak opioids (WO) alone or in combination (WO/C) with non-opioid analgesics did not produce greater analgesia than NSAIDs alone. Single doses of WO/C analgesics produced more side effects than NSAIDs alone, although both side effect incidence and patient dropout rates were equal when multiple doses were administered. CONCLUSION: These findings question whether the traditional World Health Organization (WHO) second analgesic step (addition of a weak opioid when pain is inadequately treated by a non-opioid analgesic alone) is warranted. A lack of comparable studies precluded testing the hypothesis that NSAIDs are particularly effective for malignant bone pain.

Los AINEs no son adyuvantes orientaciones prácticas Los AINEs como analgésicos únicos están indicados en dolor leve-moderado para periodos de 3-5 semanas máximo Se hacen ineficaces a largo plazo Tienen efecto techo Presentan efectos adversos Aunque hubiese efecto reducción de dosis, la misma eficacia se puede conseguir con aumentos de opioide del 20%- 40% sin toxicidad limitante a opiodes, sin exponer al paciente a polifarmacia Sin posibles efectos tóxicos de AINEs PRIMERO “OPTIMIZAR OPIODES”

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS AMITRIPTILINA INDICACIÓN: dolor neuropático (tipo disestésico) DOSIS INICIAL: Amitriptilina o Desipramina 10-25 mg al acostarse, vo. Probar 7-10 días AJUSTE: 50-100-150 mg de Amitriptilina o Desimipramina Comentarios los efectos adyuvantes se producen a dosis muy inferiores a las utilizadas en el tratamiento de la depresión y pueden observarse en el plazo de 24-48 horas realmente solo se ha investigado a fondo en cáncer la amitriptilina Un estudio randomizado cruzado Mercadante 2002, (n=16, dolor neuropático) demostró más efectos secundarios y ninguna mejoría analgésica

ANTICONVULSIVANTES CARBAMACEPINA INDICACIÓN: dolor neuropático (tipo neurálgico) DOSIS INICIAL: Carbamacepina 100, dos veces al día, vía oral AJUSTE:incrementar lentamente hasta 400 mg cada 8 horas Comentarios atender al efecto mielosupresor y a la toxicidad hepática, comprobando periódicamente en controles analíticos

ANTICONVULSIVANTES GABAPENTINA INDICACIÓN: dolor neuropático (lanzinante) DOSIS INICIAL: Gabapentina 100 mg, vo, cada 8 h AJUSTE:incrementar (lentamente) hasta 800 mg cada 8 horas Comentarios: Sólo hay un estudio (Carazenni, 1999) en dolor por cáncer. “Muy popular”. Prudencia: se ven efectos secundarios con morfina. (Valencia, 2000)

ESTABILIZADORES DE MEMBRANA (anestésicos locales) INDICACIÓN: dolor neuropático (tipo disestésicos sobre todo, pero también en neurálgico) DOSIS INICIAL: Mexiletina 100 mg cada 12 horas, por vía oral AJUSTE:incrementar gradualmente hasta 300 cada 8 horas, vía oral Comentarios se trata de pruebas clínicas controladas. Efectos secundarios gastrointestinales (nauseas) y del SNC (ataxia, temblores, confusión) que con frecuencia limitan la dosis. Chequeo antes de ECG: los pacientes con enfermedad cardíaca pueden presentar efectos adversos graves (arritmias)

BIFOSFONATOS Los bifosfonatos inhiben la resorción de hueso y en casos de metástasis óseas han demostrado capacidad de reducir a largo plazo la intensidad del dolor[i] [ii] y la incidencia de complicaciones esqueléticas, especialmente en el cáncer de mama[iii] y en el mieloma[iv]. In vitro los bifosfonatos tienen efecto antitumoral. En la actualidad se está estudiando el papel de los bifosfonatos en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama ya que se piensa que pudieran prevenir el desarrollo de metástasis óseas y aumentar el intervalo libre de enfermedad o incluso la supervivencia[v]. [i] Mercadante S. Maligne bone pain: pathophysiology and treatment. Pain 1997: 1-18 [ii] Fulfaro F, Casuccio A, Ticozzi C, Ripamonti C. The role of biphosfonates in the treatmen of painful metastatic bone disease: a review of phase III trials. Pain 1998; 78:157-169 [iii] Hortobagyi GN, Thierault RL, Porter L, Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996; 335: 1785-179 [iv] Berenson JR, Lichterstein A, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patient with advanced multiple myeloma. N Engl J Med 1996; 334: 488-493. [v] Paterson AH The potential role of bisphosphonates as adjuvant therapy in the prevention of bone metastases. Cancer 2000;88:3038-46

Bifosfonatos en dolor INDICACIONES En el manejo del dolor óseo metastático, de cualquier tipo de tumor cuando el dolor es refractario a la medicación analgésica convencional cuando los tratamientos ortopédicos u oncológicos se retrasan o no son convenientes [i] Mannix K, Ahmedzai SH, Anderson H, Bennett M, Lloyd-Williams M, Wilcock A.. Using bisphosphonates to control the pain of bone metastases: evidence-based guidelines for palliative care. Palliative Medicine 2000; 14: 455-461.

Bifosfonatos en dolor PAUTA DE ADMINISTRACIÓN   Pamidronato (Aredia®) 90-120 mg en 500-1000 ml de suero salino 0´9% en infusión iv de 2 horas Clodronato (Mebonat®) 600-1500 mg en 500 ml de suero salino 0´9% en infusión iv de 4 horas Zolendronato (Zometa®) 90 mg en 250 cc de SF Pasar en 30 minutos Palliative Medicine 2000; 14: 455-461 También Clodronato SC en 2h!!: Walker P, Watanabe S, Lawlor P, Bruera E. Subcutaneous clodronate. Lancet 1996; 348: 345-6.

Bifosfonatos en dolor EFICACIA Se calcula que entre el 40-60% de los pacientes con metástasis óseas mejoran su dolor óseo. No es habitual un alivio completo de dolor. La respuesta analgésica aumenta a lo largo de dos semanas después del tratamiento En el caso del pamidronato, se mantiene al menos durante 8 semanas. La duración del efecto analgésico del clodronato es menor. Palliative Medicine 2000; 14: 455-461

Bifosfonatos en dolor TOLERANCIA En general los bifosfonatos son bien tolerados con infrecuentes y leves efectos secundarios que consisten en fiebre y mialgia en el caso del pamidronato sobre todo. Este cuadro suele ceder con paracetamol. El clodronato administrado por vía oral se asocia a intolerancia gástrica y es de menor eficacia. No deben utilizarse clodronatos si existe una insuficiencia renal establecida. Se recomienda la rehidratación previa en casos de deshidratación y la infusión en períodos más prolongados para los casos de deterioro renal moderado