Dr. Carlos E. Bergallo

Virus del dengue Causa dengue y dengue hemorrágico Es un arbovirus Transmitido por mosquitos Compuesto de ARN (ácido ribonucleico) de una sola hebra Tiene 4 serotipos (DEN-1, 2, 3, 4) 3

Serotipos del virus del dengue Cada serotipo proporciona una inmunidad específica para toda la vida, así como inmunidad cruzada a corto plazo. Todos los serotipos pueden causar enfermedad grave y mortal. Hay variación genética dentro de los serotipos. Algunas variantes genéticas dentro de cada serotipo parecen ser más virulentas o tener mayor potencial epidémico. 4

Transmisión del virus del dengue por Aedes aegypti El mosquito se alimenta / El mosquito se realimenta / adquiere el virus transmite el virus Período de incubación extrínseca Período de incubación intrínseca Viremia Viremia 5 8 12 16 20 24 28 Enfermedad Enfermedad Días Humano 1 Humano 2 5

Mosquito Aedes aegypti El dengue es transmitido por un mosquito hembra infectado Se alimenta principalmente durante el día Vive cerca de las viviendas humanas Pone los huevos y produce larvas preferentemente en recipientes artificiales 8

IV. Epidemiología

Distribución de Aedes aegypti

Distribución mundial del dengue 2000 Areas con Aedes aegypti y epidemias recientes de dengue Areas infestadas con Aedes aegypti

Dengue en la Argentina 1916 el primer brote en Corrientes y E. Rios 1998 brote en el chaco salteño(Tartagal) Den 2 1999-2000 se atendieron en H.Muñiz 50 casos importados del Paraguay Entre 2000-2004 brotes reducidos de Den 1 y 3 2004 brote de DC por Den 3 en Pcia. de Salta y en Ing. Juarez (Formosa) 2006 focos en Tartagal e Iguazú Dr Alfredo Seijo – Hospital Muñiz

Dengue en las Américas Antes de 1960 era considerado como problema de salud en Asia Década del 60 dos epidemias azotaron las islas del caribe (Jamaica – Puerto Rico – Antillas menores) En Venezuela la primera fue en 1963 por D 3, la segunda entre 1968-69 por D 2 En los 70 estos dos serotipos pasan a Colombia En 1977 se introduce D 1 en Jamaica y desde alli se expande llegando a Méjico en 1978 1980 se registran casos en Texas En 1981 surgió el D4 en las Americas Ciro Maguiña UPCH-Perú

Dengue en las Américas En 1981 D 2 en Cuba se produce gran epidemia con DH por primera vez 334.203 casos de DH 10.312 graves 158 murieron (101niños) En 1989 en Venezuela 3108 casos de DH 75 personas muriero En década de los 80 Se expande a Ecuador – Perú – Brasil – Paraguay

Provincia Sospechosos en estudio actualmente Casos de dengue confirmados (1) Casos Confirmados Autoctonos Dengue Hemorrágico confirmados Serotipo Descartados Buenos Aires 66 84 DEN-3-4 52 CABA 49 51 DEN-3 31 Chaco 40 8 38 Chubut 1 Córdoba 11 3 6 Corrientes 50 10 4 158 Entre Rios Formosa 189 86 Jujuy 5 2 La Pampa Mendoza Misiones 153 Neuquen Rio Negro Salta 308 9 DEN-2-3 197 Santa Fe 25 Tucumán Total General 897 223 15 658 DENGUE EN ARGENTINA MARZO 2007- MSAL (1) casos de dengue confirmados por laboratorio o nexo epidemiológico.

Casos notificados de dengue en las Americas 1980-99 Casos notificados (miles)

Casos notificados de dengue hemorrágico en las Américas 1970 - 1999 Casos notificados (miles)

+ Casos DH Total -- 68,070 596 1,285 13 500,000 Summary by Subregion Confirmados Laboratorio Casos + DH Total -- 68,070 596 1,285 13 500,000 Summary by Subregion Subregion Dengue DHF Deaths Andean 8,637 817 4 Central America 5,440 410 Southern Cone 53,715 58 9 Caribbean 278 DENGUE EN LATINOAMERICA – FUENTE OPS SEMANA 7

Casos Reportados en el Mundo Pacífico Occidental Sud Este de Asia Américas * Datos provisionales hasta 1999

Mortalidad por 1000 según región 1998 1999 2000 Sud Este Asia 14-14 9-64 3-37 Pacífico Occidental 4-14 1-83 NR AMERICAS 0-32 0-17

Razones para la expansión del dengue en las Américas Extensiva infestación, con una disminución del control del vector Sistemas de abastecimiento de agua poco confiables Aumento de recipientes no biodegradables y métodos deficientes de desecho de los residuos sólidos Aumento de los viajes aéreos Aumento de la densidad de población en áreas urbanas

Problemas para el futuro 2,5 mil millones de personas a riesgo en todo el mundo En las Américas ha habido un aumento de 50 veces en casos notificados de DH (1989-1993 en comparación con 1984-1988)* Abundancia de Aedes aegypti en las zonas a riesgo Organización de Estados Americanos, Salud humana en las Américas, 1996

Síndromes clínicos del dengue Asintomático Fiebre indiferenciada Fiebre de dengue Dengue hemorrágico (DH) Síndrome de shock del dengue 17

Fiebre indiferenciada Es tal vez la manifestación más común del dengue Puede ser por infección primaria y secundaria Clínicamente es indistinguible de otras infecciones virales

Características clínicas de la fiebre de dengue (DC) Puede ser por infección primaria y secundaria Fiebre alta Dolor de cabeza (retroorbitaria) Artromialgias Náuseas ó vómitos Rash maculopapular (cara, cuello y torax) Manifestaciones hemorrágicas (raras) 18

Segunda infección por un tipo o serotipo distinto de la primera Dengue hemorrágico Segunda infección por un tipo o serotipo distinto de la primera Presenta: Cuadro general Manifestaciones hemorrágicas Fallo circulatorio Complicaciones

Dengue hemorrágico Cuadro general Fiebre alta intermitente Cefalea severa Eritema generalizado Mialgias y artralgias Vómitos Anorexia Dolor abdominal agudo

Dengue hemorrágico Manifestaciones hemorrágicas Epistaxis Sangrado de encias Petequias y equimosis Hematemesis y melena Menorragias Hematuria

Dengue hemorrágico Fallo circulatorio Disminución TA Taquicardia Disminución presión de pulso Retardo en llenado capilar Poliserositis

Dengue hemorrágico Complicaciones Encefalopatía y Encefalitis Insuficiencia hepática Miocarditis CID

Señales y síntomas de encefalitis/encefalopatía Nivel de conciencia reducido: letargo, confusión, coma Convulsiones Rigidez en la nuca Parálisis 19

Definición de caso clínico para el dengue hemorrágico 4 criterios necesarios: Fiebre o historia reciente de fiebre aguda Manifestaciones hemorrágicas Bajo recuento de plaquetas (100.000/mm3 o menos) Evidencia objetiva de aumento en la permeabilidad capilar: hematócrito elevado (20% o más sobre lo usual) baja albúmina derrames pleurales u otras efusiones 21

Definición de caso clínico para el síndrome de shock del dengue 4 criterios para dengue hemorrágico Evidencia de insuficiencia circulatoria manifestada indirectamente por todos los síntomas siguientes: Aceleración y debilitamiento del pulso Estrechamiento de la tensión diferencial (£ 20 mm Hg) o hipotensión para la edad Piel fría y húmeda, y estado mental alterado El shock franco es evidencia directa de insuficiencia circulatoria 22

Cuatro grados del dengue hemorrágico Fiebre y síntomas constitucionales no específicos La prueba del torniquete positiva es la única manifestación hemorrágica Grado 2 Manifestaciones del grado 1 + sangrado espontáneo Grado 3 Señales de insuficiencia circulatoria (aceleración/ debilitamiento del pulso, estrechamiento de la tensión diferencial, hipotensión, piel fría/ húmeda) Grado 4 Shock profundo (pulso y presión arterial no detectables) 23

Señales de peligro en el dengue hemorrágico Dolor abdominal - intenso y mantenido Vómitos persistentes Cambio abrupto de fiebre a hipotermia, con sudoración y postración Agitación o somnolencia Martínez Torres E. Salud Pública Mex 37 (supl):29-44, 1995. 24

Señales de alerta para el Shock del dengue Señales de alarma: Dolor abdominal intenso y mantenido Vómitos persistentes Cambio abrupto de fiebre a hipotermia Cambio en el nivel de conciencia (agitación o somnolencia) Cuatro criterios para el DH: Fiebre Manifestaciones hemorrágicas Excesiva permeabilidad capilar  100.000/mm3 plaquetas Señales iniciales de alerta: Desaparición de la fiebre Disminución del número de plaquetas Aumento de hematócrito Cuándo los pacientes desarrollan SCD: 3 a 6 días después de la aparición de los síntomas

V. Patogénesis de la enfermedad

Factores de riesgo propuestos para el dengue hemorrágico Cepa del virus Anticuerpo anti-dengue preexistente infección previa anticuerpos maternos en los menores de un año Genética del huésped Edad

Factores de riesgo para el DH (continuación) Mayor riesgo en infecciones secundarias Mayor riesgo en localidades con dos o más serotipos en circulación simultánea a altos niveles (transmisión hiperendémica)

Incremento de la probabilidad del DH Hiperendemicidad Mayor circulación de virus Mayor probabilidad de infecciones secundarias Mayor probabilidad de incidencia de cepas virulentas Mayor probabilidad de inmunoestimulación Mayor probabilidad de DH Gubler y Trent, 1994

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 1) Las personas que han experimentado una infección de dengue desarrollan anticuerpos en el suero que pueden neutralizar el virus del dengue del mismo serotipo (homólogo)

Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos 1 1 1 1 Virus Dengue 1 Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus 1

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 2) En una infección subsiguiente, los anticuerpo preexistentes (heterólogos) forman complejos con el nuevo serotipo del virus infectante, pero no neutralizan el nuevo virus

Los anticuerpos heterólogos forman complejos infecciosos 2 2 2 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2 2

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 3) La estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus.

Los complejos heterólogos ingresan en más monocitos, donde el virus se replica 2 2 2 2 2 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante 2 Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 4) Los monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue

Factores de riesgo viral para la patogénesis del DH Cepa del virus (genotipo) Potencial epidémico: nivel de viremia, capacidad de infección Serotipo del virus El riesgo de DH es máximo para DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1

VI. Diagnóstico

Diagnóstico Consideraciones epidemiológicas Consideraciones Clínicas Epoca del año Historial de viajes Consideraciones Clínicas Metodos de laboratorio

Consideraciones Epidemiológicas Historial de viajes Importante para la evaluación de pacientes sintomáticos en regiones no endémicas Determinar si el paciente ha viajado a una región de dengue endémico Determinar cuándo tuvo lugar el viaje Si el paciente desarrolló fiebre más de 2 semanas después del viaje, se puede eliminar el dengue del diagnóstico diferencial

Evaluación clínica en la fiebre de dengue Presión sanguínea Evidencia de sangrado en la piel o en otros sitios Estado de hidratación Evidencia de un incremento en la permeabilidad vascular -- efusiones pleurales, ascitis Prueba de torniquete

Petequias

Diagnóstico diferencial Fiebre de Dengue Mononucleosis infecciosas. Infección por virus Chickengunya Infecciones por Coxsackie y otras enterovirosis Infecciones por Rickettsias. Rubeola. Parvovirus B19 Leptospirosis. Influenza. Dengue Hemorrágico Leptospirosis. Infección por virus Chikengunya. Enfermedad de Kawasaki Fiebre amarilla. Infecciones por Hanta virus Otras fiebres hemorrágicas Meningococcemia .

Prueba de torniquete Inflar el manguito de presión sanguínea hasta un punto intermedio entre la presión sistólica y diastólica durante 5 minutos Prueba positiva: 20 o más petequias por 6,25 cm2 Dengue y Dengue Hemorrágico en las Américas: Guías para su Prevención y Control. OPS: Washington, D.C., 1995 (Pub. Científica No. 548): 12.

Prueba de torniquete positiva

Pruebas de laboratorio para dengue Pruebas de laboratorio clínico Examen de sangre, leucocitos, plaquetas, hematócrito Albúmina Pruebas de la función hepática Orina--verifique si hay hematuria microscópica Pruebas específicas para dengue Aislamiento del virus Serología

TOMA Y ENVIO DE MUESTRAS PARA DIAGNOSTICO DE DENGUE Extraer entre 5 y 10 ml de sangre. NO USAR ANTICOAGULANTE. - Separar el suero. - Transferir a un tubo estéril (preferentemente de plástico). - Asegurar el cierre hermético. - Rotular con tela adhesiva. - Rótulo:Nombre y apellido, Fecha de toma de la muestra, Tipo de muestra (suero). - Refrigerar en heladera (4°C). NO CONGELAR. - Enviar rápidamente al laboratorio en envase de telgopor con refrigerante. - Acompañar la muestra con la ficha de envío de la muestra.

A partir del 6° día y hasta 3 meses se puede hacer ELISA IgM. De una muestra de antes de 5 días desde el comienzo de los síntomas, se puede realizar el intento de aislamiento viral, por lo tanto el suero debe mantenerse a 4° C y enviarlo rápidamente al laboratorio. A partir del 6° día y hasta 3 meses se puede hacer ELISA IgM. Para esta técnica, se necesitan 2 muestras, aguda y convaleciente (de 10-20 días posteriores al inicio de los síntomas) para la confirmación diagnóstica. Dra. Gabriela Avilés Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas "Dr. Julio I. Maiztegui". Monteagudo 2510 (2700) Pergamino TE: 0477-29712-29713-29714. FAX 0477-33045.

Recolección y procesamiento de muestras para el diagnóstico de laboratorio Tipo de muestra Momento de recolección Tipo de análisis Cuando el paciente se presenta; recoger la segunda muestra durante la convalecencia Sangre de la fase aguda (0 a 5 días después de la aparición) Aislamiento del virus y/o serología Sangre de la fase convalesciente ( 6 días después de la aparición) Entre los días 6 y 21 posteriores a la aparición Serología

Placa ELISA

Otros estudios Aislamiento del virus Cultivo de células Inoculación en el mosquito Anticuerpos por Inmunofluorescencia

Aislamiento del virus: Cultivo de células

Cultivo de células

Aislamiento del virus: Inoculación del mosquito

Prueba de anticuerpos fluorescentes

Ideas erróneas sobre el dengue hemorrágico Dengue + sangrado = DH Se deben cumplir los 4 criterios de la OMS, permeabilidad capilar El DH mata sólo por hemorragia El paciente muere como resultado del shock Un tratamiento inadecuado convierte al dengue en DH Un dengue tratado de manera inadecuada puede ser más grave, pero el DH es una condición independiente y distinta, que incluso los pacientes bien tratados pueden desarrollar Prueba de torniquete positiva = DH La prueba de torniquete es un indicador no específico de la fragilidad capilar

Más ideas erróneas sobre el dengue hemorrágico El DH es una enfermedad pediátrica Puede afectar a todas las edades El DH es un problema de las familias de bajos recursos Todas los grupos socioeconómicos están en riesgo Los turistas seguramente sufrirán del DH con una segunda infección Los turistas tienen bajo riesgo de contraer DH

VII. Tratamiento

Tres normas para pacientes ambulatorios Tratamiento en el hogar No hay manifestaciones hemorrágicas No hay señales de presión arterial baja o deshidratación Observación y tratamiento de pacientes ambulatorios Manifestaciones hemorrágicas Presión arterial o hidratación precaria Hospitalización Señales de alerta de choque inminente o síndrome de shock por dengue

Seguimiento del paciente Pacientes tratados en el hogar Instrucciones con respecto a las señales de peligro Considerar una repetición de la evaluación clínica Pacientes con manifestaciones de sangrado Series de hematócritos y plaquetas por lo menos diariamente hasta que la temperatura sea normal durante 1 a 2 días Todos los pacientes Si la muestra de sangre se tomó en los primeros 5 días después del comienzo de síntomas, se necesita una muestra convalesciente entre los días 6 y 30 Todos los pacientes hospitalizados requieren muestras en el momento de ser admitidos y en el momento del alta o la muerte

Tratamiento de la fiebre de dengue (Parte 1) Líquidos Reposo Antipiréticos (evitar la aspirina y AINES) Vigilar: TA Hematócrito Plaquetas Nivel de conciencia

Barreras contra mosquitos Necesarias hasta que baje la fiebre. Evita que los mosquitos Aedes aegypti piquen a los pacientes y adquieran el virus Mantener al paciente en una habitación con tela metálica o bajo un mosquitero

Tratamiento de la fiebre de dengue (Parte 2) Continuar la vigilancia después de la defervescencia En caso de dudas, suministrar líquidos por vía intravenosa, guiándose por las series de hematócritos, la presión sanguínea y el volumen de orina excretada El volumen de líquido necesario es similar al del tratamiento de la diarrea con una deshidratación isotónica leve o moderada (déficit del 5 al 8%)

Reemplazo de líquido para una deshidratación moderada peso en kgs ml/kg/día < 7 220 7 - 11 165 12 - 18 132 19 - 40 88 Guidelines for Treatment of Dengue Fever/Dengue Haemorrhagic Fever in Small Hospitals, WHO, 1999.

Rehidratación de pacientes de más de 40 kg El volumen necesario para la rehidratación es el doble del requisito recomendado de mantenimiento Fórmula para calcular el volumen de mantenimiento: 1500 + 20 x (peso en kg - 20) Ejemplo, el volumen de mantenimiento para un paciente de 55 kg es: 1500 + 20 x (55-20) = 2200 ml Para este paciente, el volumen de rehidratación sería: 2 x 2200 = 4400 ml Organización Panamericana de la Salud: Dengue y Dengue Hemorrágico: Guías para su Prevención y Control. OPS: Washington, D.C., 1994: 74.

Tratamiento de la fiebre de dengue (Parte 3) Evitar procedimientos invasivos cuando sea posible No se sabe la eficacia del uso de esteroides, inmunoglobulina intravenosa o transfusiones de plaquetas para reducir la duración o disminuir la severidad de la trombocitopenia Los pacientes en estado de shock necesitan tratamiento en una unidad de terapia intensiva

Indicaciones para el alta del hospital Ausencia de fiebre durante 24 horas (sin terapia antifebril) y retorno del apetito Mejora visible del cuadro clínico Hematócrito estable 3 días después de la recuperación del choque Plaquetas ³ 50.000/mm3 Sin trastornos respiratorios como consecuencia de efusiones pleurales/ascitis Organización Panamericana de la Salud: Dengue y Dengue Hemorrágico en las Américas: Guías para su Prevención y Control. PAHO: Washington, D.C., 1994: 76.

¿Una vacuna contra el dengue? No existe una vacuna certificada por el momento Una vacuna efectiva deberá ser tetravalente En la actualidad se están efectuando pruebas en el campo de una vacuna tetravalente atenuada No se dispondrá de una vacuna efectiva, segura y económica en el futuro inmediato

Gracias