Desórdenes Congénitos y Genética ENFE 410 – Patofisiología Humana EDP University, San Sebastian Jorge L. Corchado, RN, D.N.Sc., MSN, CNS. Revisada: José A. Cardé-Serrano, PhD

Desórdenes Genéticos  La cromatina es una sustancia que le confiere al núcleo una apariencia granulary que se observa en las células cuando aún no se han dividido.  Justo antes de la división la cromatina se condensa para formar unos organelos (estructuras) oscuros llamados cromosomas.  Los cromosomas contienen los genes, que son la unidad básica de herencia.  Los genes se componen de una secuencia de DNA y son los que finalmente influyen en todos los aspectos de la estructura y función de la células y PLT del cuerpo.

Desórdenes Genéticos  Los genes estructurales son los que establecen como se formarán las proteínas. Se estima que hay de 50,000 a 100,000 genes estructurales. Un error en uno de estos genes podria resultar en una enfermedad genética.  Existen numerosas enfermedades que se sabe contienen componentes genéticos, tales como:  Cáncer  HBP  CAD  DM.  La terapia genética intenta reemplazar los genes enfermos por genes normales entre otras funciones.

Desórdenes Genéticos  El DNA tiene tres componentes básicos:  una molécula de azúcar (pentosa) – deoxyribosa;  una molécula de fosfato;  y cuatro tipos de bases de nitrógeno.  Dos de las bases citosina y timina son anillos sencillos de nitrógeno y carbono llamado pirimidina.  Las otras dos bases adenina y guanina son anillos dobles de nitrógeno de carbono llamadas purinas. Estas bases generalmente se representan por sus primeras letras: A, C, T, y G.  Cada sub-unidad de DNA consiste de una molécula de deoxyribosa, un grupo fosfato y una base, y a esto se le llama nucleótido. La replicación del DNA consiste de la rotura del enlace débil de hidrógeno y el uso de cada cadena simple como molde, donde se unen adenina y timina y guanina y citosina.

Desórdenes Genéticos

 Diploide (2n) – tiene dos miembros en cada par de cromosomas  Haploide (n) – tiene un miembro en cada par de cromosomas para un total de 23 cromosomas  Homólogo – cuando miembros de cada par de cromosomas son idénticos en apariencia microscópica  Cariotipo – es una presentación ordenada de los cromosomas. Estudia forma y número de cromosomas. Cariotipo  Células euploides – células que poseen un número de cromosomas que es un múltiplo exacto del numero haplide. Ejemplo: gametos(n=23) y somáticas(2n=46); Down: 47

Desórdenes Genéticos Células poliploides – células euploides que poseen más que el número de cromosomas diploides (o sea el número de cromosomas triploide, tetraploides, hexaploides… Células aneuploides – célula somática que no contiene un múltiplo de 23 pares de cromosomas (Down: 47). Células trisómicas – células que contienen tres copias de uno de los cromosoma. (22 pares y un trio = 47) Célula monosómica – célula diploide que tiene una sola copia de uno de los 23 pares cromosomas, (22 pares y uno solo = 45) Cromosoma mosaico – significa que el cuerpo tiene dos o más líneas de células diferentes, en términos de contenido cromosomal (Ej: Cuerpos de Barr)

Desórdenes Genéticos  El cuerpo humano tiene dos tipos de células:  células somáticas (todas las células fuera de los gametos)  células reproductivas o gametos (espermatozoides y óvulos).  Las células somáticas en su núcleo contienen 46 cromosomas, organizados en 23 pares o sea son diploides.  Un cromosoma de cada par viene de cada padre.  Las células somáticas se reproducen por mitosis / citoquinesis, 22 de los 23 pares de cromosomas son homólogos y en el hombre tanto como en la mujer se le denominan autosómicos.  El par restante es en la mujer XX (homólogo) y en el hombre XY (no homólogo).  Los gametos son haploides, formados a partir de células diploides en el proceso de meiosis. (Reduccional)

Repaso de Control Genético  La información genética para cada célula es almacenada en los cromosomas (Fig. 6.3), de los que hay 23 pares en cada célula humana.  22 pares son autosomales y son numerados cuando se arreglan por tamaños y formas en un cariotipo (Fig. 6.10).

Repaso de Control Genético  Los 23 pares consisten de 22 pares de cromosomas autosomales, y 1 par de cromosomas sexuales  Los masculinos tienen XY y las femeninas XX.  Un niño o varón recibe el cromosoma X de su madre y un cromosoma Y de su padre.  Una niña?  BACK BACK

Repaso del Control Genético  Una niña recibe un cromosoma X de cada uno de sus padres.

Repaso del Control Genético  Durante meiosis gameto (óvulo o espermatozoide) recibe 23 cromosomas.  Cuando el óvulo es fecundado por el espermatozoide, el zigoto resultante tendrá 46 cromosomas.  Ya que hay tantas son las combinaciones de los genes que son posibles, es poco probable que dos personas tengan idénticos genes y DNA.  El gen es un archivo de DNA que contiene la información necesaria para dirigir la síntesis de proteínas en la célula.  Se estima que hay entre 50,000 – 100,000 genes en el cromosoma humano.  Se han determinado cerca de 6,000 condiciones genéticas.

Repaso del Control Genético  Cuando se identifica un gen específico para una condición patológica se hacen análisis de DNA llevando las muestras de sangres simples para determinar presencia de genes específicos para la enfermedad.  Un ej. es el gen del mal de Alzheimer, fibrosis cistica, distrofia muscular, osteogénesis imperfecta, anemia falciforme o drepanocítica  El genoma o conjunto de genes controlan todas las características físicas visibles y muchas no visibles…  La herencia de diferentes tipos de genes para las características normales y enfermedades siguen un patrón de herencia o la Ley de Mendeliana

Repaso del Control Genético  Estos patrones describen como se heredan rasgos dominantes y recesivos y pueden predecirse con los cuadros de Punnett (Fig. 6.5).  Tradicionalmente los genes recesivos son identificados con letra minúscula (c) y los dominantes con letra mayúscula (C).  Las mutación en la información genética pueden ser espontáneas o producidas por factores externos como la radiación o drogas.

Defectos Congénitos  Los defectos congénitos son desórdenes presentes en el nacimiento.  Estos incluyen desórdenes genéticos, hereditarios y de desarrollo.  Usualmente ocurren por exposición a agentes dañinos durante el desarrollo fetal o por herencia de los padres.  El desorden genético puede ocurrir en un rasgo genético singular, por un defecto de cromosoma o multifactorial.  Los desórdenes singulares son causados por un gen; este gen mutante es pasado en los cromosomas a las siguientes generaciones siguiendo el patrón de herencia para ese gen.

Formas Comunes de Mutación Genética (Fig 6.6)

 Los signos clínicos del desórdenes genéticos no necesariamente están presentes en el nacimiento, pero puede ocurrir meses o años después.  Los defectos de cromosomas usualmente son el resultado de un error durante meiosis, cuando los fragmentos del DNA están fuera de lugar o perdidos alterando la información genética.  Esos errores causan abortos espontáneos durante el primer trimestre.  Los defectos de cromosomas se encuentran 7 en 1000 nacimientos.

Defectos Congénitos  Los defectos de desarrollo pueden ser errores espontáneos o pueden ser el resultado de exposición a factores ambientales en el útero. Talidomida, DES -  Muchos desórdenes que afectan aproximadamente el 10% de la población son multifactoriales.  Pueden ser poligénicos (causado por múltiples genes) o pueden ser el resultado de una tendencia hereditaria hacia el desorden que es expresado al seguir a una exposición a ciertos factores ambientales.  Puede existir una tendencia familiar que significa que un miembro de la familia tiene un aumento de riesgo de desarrollar el desorden, pero no todos los miembros de la familia tendrán la enfermedad.

Desórdenes Genéticos  Desórdenes de un solo gen: Mendelianos o monogénicos  Comúnmente clasificado por patrones hereditarios  Poligenicos – actividad de varios genes  Multifactoriales – complejos, epigeneticos,

Desórdenes Genéticos: Autosomal Recesivos  Incluyen una variedad de condiciones como fibrosis cística que afecta primeramente a los pulmones y páncreas, sickle cell anemia (falciforme, drepanocitica) que afecta la hemoglobina y fenilcetonuria (PKU) donde la enzima metabólica está perdida.  Ambos padres deben pasar el gen defectuoso para producir un niño afectado (homozigotos).  El varón y la mujer son afectados de igual forma. Si el niño es heterozigoto (esto es, si un copia del gen normal y un copia del gen defectuoso está presente), entonces, ese niño es un portador y no demuestra ningún signo clínico de la condición.

 En cada embarazo la probabilidad de heredar un gen recesivo de dos padres portadores es de 25%; el riesgo de pasar un gen recesivo (de dos padres portadores) resultando en un niño portador es de 50% y existe un 25% de probabilidad de que el niño no heredará el gen recesivo y será normal.  Ej. Fibrosis Quística Padre Portador Desórdenes Genéticos: Autosomal Recesivo

Desórdenes Genéticos: Autosomal Dominante  En el desorden Autosomal Dominante la presencia del defecto es solamente en uno de los alelos y se producirá expresiones clínicas de la enfermedad.  El padre afectado tiene un 50% de probabilidad de pasar el desorden a cada hijo no importando el sexo. (Porque no tiene el 100%?)  No hay portadores y personas no afectadas no trasmitirán la enfermedad.  Algunas de estas condiciones no son evidentes hasta la mediana vida.  Un ejemplo es Huntington chorea (una condición degenerativa del cerebro y enfermedad renal que lleva a fallo renal)

Desórdenes Genéticos: Autosomal Dominante

Desórdenes Genéticos: Ligado a X  Este es portado usualmente por el cromosoma X de la mujer.  Estos son recesivos, pero se manifiestan en heterozigoto masculino que priva al gen normal pareado en el cromosoma Y.  Las féminas son portadoras (sin signos clínicos) cuando tienen un par heterozigoto.  Por ejemplo se puede mencionar: hemofilia A y distrofia muscular Duchenne.  La fémina portadora tiene un 50% de probabilidad de producir un niño varón afectado y una probabilidad igual de producir una niña portadora con cada embarazo.  Un masculino afectado trasmitirá el defecto a todas sus hijas, las que serán portadoras cuando por el contrario sus hijos pueden no estar afectados o no ser portadores (el varón pasa solamente el cromosoma Y normal a su hijo.

Desórdenes Genéticos: Ligado a X

 Frecuentemente resultan en abortos espontáneos como en anormalidades congénitas.  Durante meiosis los genes son usualmente redistribuidos durante el proceso de “entrecruce”. (crossing over)  Puede haber un error en la duplicación del cromosoma o re ensamblaje resultando en una colocación anormal de partes del cromosoma, alterando la estructura o en un número anormal de cromosomas. Desórdenes de Cromosomas

 Estos defectos de nacimiento son más comunes cuando la madre es mayor de 35 años.  El Síndrome de Down es en ejemplo de una trisomía, donde hay tres cromosomas en vez de dos en la posición 21, por ello se le llama trisomía (fig. 7-3).  Por lo tanto, un individuo con Síndrome de Down tiene 47 cromosomas.  Otro ejemplo es el Turner Syndrome, donde ocurre cuando el cromosoma de sexo, el cromosoma X NO está presente.  Esta persona tiene solamente 45 cromosomas.

Figure 13.7

Desórdenes de Cromosomas  Otro ejemplo es el Turner Syndrome  La condición que lleva a problemas más serios es la presencia de un cromosoma X sencillo.  Sin la presencia del cromosoma homólogo X ó Y, de modo que la persona tiene un total de 45 cromosomas.  El cariotipo es designado como 45X, y causa una serie de síntomas, la condición es llamada Síndrome de Turner.

Desórdenes de Cromosomas Síndrome de Down Normal

Desórdenes Multifactoriales  Son desórdenes que envuelven un número de genes o influencias genéticas combinadas con factores ambientales.  Ejemplos comunes es el paladar hendido, enfermedad cardiaca congénita e hidrocefalia.  Este desorden tiende a ser localizado en un área.

Desórdenes del Desarrollo  El ambiente puede ser un factor determinante en los desórdenes de desarrollo. Cuando son expuestos a factores como la radiación el óvulo y el espermatozoide pueden sufrir cambios.  Se ha recopilado información de los efectos dañinos al feto el uso de alcohol (síndrome de alcohol fetal), fumar cigarrillos (nacimiento con bajo peso), drogas, radiación e infecciones maternas.  TORCH es un acróstico aplicado para encontrar infecciones de alto riesgo para estos desórdenes:  T = toxoplasmosis  O = others (hepatitis B, sarampión, rubéola, varicela, gonorrea, sífilis)  R = rubella  C = cytomegalovirus  H = herpes

Desórdenes del Desarrollo (Fig 6.12)