Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife I Curso de intervenciones terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la adolescencia: “ANTIDEPRESIVOS” Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife

1.- Antidepresivos tricíclicos

Antidepresivos tricíclicos: utilidad clínica

Fobia escolar y ansiedad de separación Imipramina: Gittelman-Klein and Klein (1973) (estudio a 6 semanas doble ciego, signif. frente a placebo) Klein et al. (1992) (doble ciego, no signif.) Bernstein et al. (1990) (doble ciego con alprazolam y placebo, no signif.) Clorimipramina: Berney et al. (1981) (doble ciego, no signif.)

TDAH Imipramina: Desoprimían: Winsberg et al. (1972) (frente a dextroanfetamina y placebo: ambos signif.) Rapoport et al. (1974) (frente a metilfenidato y placebo: ambos signif.) Werry et al. (1979) (frente a metilfenidato y placebo: ambos signif., e INI superior a MPH) Desoprimían: Garfiñe et al. (1983) (frente a clorimipramina, metilfenidato y placebo: MPH superior en stms. conductuales, ATC en afectivos) Biederman et al. (1989) (superior frente a placebo) Singer et al. (1995) (frente a clonidina y placebo en TDAH y Tourette, superior a ambos)

TDAH: inconvenientes Posible disminución de la eficacia y aumento de la hostilidad con el tiempo (Quinn and Rapoport, 1975) Casos descritos de muerte súbita con el uso de desipramina

Depresión Mayor Imipramina: Nortriptilina: Desipramina: Amitriptilina: Resultados negativos frente a placebo (Puig-Antich et al., 1987) Nortriptilina: Resultados negativos frente a placebo (Geller et al., 1992) Desipramina: Resultados negativos frente a placebo (Boulos et al., 1991; Kutcher et al., 1994; Klein et al., 1998) Amitriptilina: Resultados negativos frente a placebo (Kye et al., 1996; Birmaher et al., 1998)

ATC e ineficacia en depresión Alta tasa de respuestas a placebo Sesgos muestrales (casos graves, resistentes, crónicos) Alta comorbilidad Dificultades para tipificar un inicio de Trastorno Bipolar

Trastorno Obsesivo Compulsivo Clorimipramina: DeVeaugh-Geiss et al. (1992): resultados significativos frente a placebo Flament et al. (1985): resultados significativos frente a placebo

Trastorno Autista Clorimipramina: eficaz para las conductas ritualistas (Gordon et al., 1993) frente a desipramina y placebo

Enuresis nocturna Múltiples estudios doble ciego certifican su utilidad en este trastorno, sobre todo de Imipramina (Poussaint y Ditman, 1965; Rapoport et al., 1980)

Antidepresivos tricíclicos: efectos adversos

Efectos cardiovasculares Muertes súbitas inexplicables (Abramowicz, 1990; Biederman, 1991; Riddle et al., 1993; Varley et al., 1997) Cambios en el ECG en los tratamientos a largo plazo (Leonard et al., 1995) que recomiendan monitorización periódica del paciente

Sistema nervioso autónomo Disminución de la tasa de latido cardíaco (Walsh et al., 1994; Mezzacappa et al., 1998)

Antidepresivos tricíclicos: enfoques futuros

ATC: enfoques futuros Valorar su seguridad y eficacia frente a los nuevos antidepresivos Valorar la incidencia real de muertes súbitas Valorar su utilidad en relación al momento madurativo del SNC

Antidepresivos tricíclicos: relevancia clínica

ATC: relevancia clínica Con los datos actuales disponibles, no deben considerarse de primera elección en las intervenciones psicofarmacológicas en niños y adolescentes. En todo caso, su prescripción debe implicar el control ECG periódico

2.- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

ISRSs: utilidad clínica

ISRSs: ventajas sobre los ATC Mayor seguridad Menor toxicidad Menos efectos secundarios Mayor espectro de acción (teórico)

ISRSs: peculiaridades Es posible que, para alcanzar niveles plasmáticos similares que en adultos, la dosis relativa por kilo de peso sea mayor, por lo que la dosis total en niños y adolescentes podría ser similar (o incluso mayor) que en adultos

Depresión Fluoxetina: dos estudios doble ciego frente a placebo en pacientes “resistentes” (Boulos et al., 1992; Ghaziuddin et al., 1995) y un tercero en depresión mayor en niños y adolescentes (Emslie et al., 1997) significativos, más un estudio de seguimiento a largo plazo (Emslie et al., 1998) Sertralina: estudios doble ciego significativos (Wagner et al., 2003) Paroxetina: estudios doble ciego y abiertos significativos (Miranda et al., 2003; Rey-Sánchez y Gutiérrez-Casares, 1997) Citalopram: estudios abiertos favorables

Trastorno Obsesivo Compulsivo (1) Fluvoxamina: estudios multicéntricos doble ciego frente a placebo positivos (Riddle et al., 2001; Riddle et al., 1996) Sertralina: estudios doble ciego frente a placebo y de seguimiento a largo plazo signifs. (Wagner et al., 2003; Cook et al., 2001; March et al., 1998; Wolkow et al., 1997) AMBOS APROBADOS PARA ESTE USO EN NIÑOS Fluoxetina: estudios doble ciego frente a placebo y de seguimiento a largo plazo signifs. (Liebowitz et al., 2002; Geller et al., 2001; Geller et al., 1995)

Trastorno Obsesivo Compulsivo (2) Fluoxetina: estudio doble ciego frente a placebo signif. (Riddle et al., 1992) Citalopram: estudios abiertos significativos (Mukaddes et al., 2003; Thomsen, 1997; Thomsen et al., 1995) Paroxetina: estudios ciegos y abiertos significativos (Geller et al., 2003;

Trastornos del espectro obsesivo Rituales en autismo Conductas autolesivas Tricotilomanía Tics / Tourette

Mutismo selectivo Fluoxetina: dos estudio dobles ciego (Black et al., 1992; Black y Uhde, 1994) con un total de 21 pacientes, más un estudio abierto (Dummit et al., 1996) y varios “case report” Sertralina: estudio doble ciego significativo (Carlson et al., 1999)

TDAH Fenfluramina: ineficaz (Donnelly et al., 1989) Fluoxetina: posible utilidad en síntomas afectivos fundamentalmente (Barrickman et al., 1991; Gammon and Brown, 1993)

Trastornos generalizados del desarrollo Inciden fundamentalmente en ansiedad, síntomas afectivos, inpulsividad, agresividad y esterotipias Citalopram: Namerow et al. (2003), Couturier y Nicolson (2002) Sertralina: McDougle et al. (1998), Steingard et al. (1997) Fluvoxamina: Martin et al. (2003), McDougle et al. (1996) Fluoxetina: DeLong et al. (2002, 1998)

Otras posibles utilidades Impulsividad conductual y agresividad Ansiedad de separación (fluoxetina) Ansiedad social (fluoxetina) Fobia escolar (fluoxetina) Trastorno de estrés postraumático Enuresis nocturna monosintomática (fluvoxamina) Tics / Síndrome de Tourette (¿?)

ISRSs: efectos adversos

ISRSs: efectos adversos Escaso impacto en el ECG Seguridad en sobredosis (Riddle et al., 1989; Feierabend, 1995) Agitación/desinhibición conductual, acatisia Riesgo suicida Manía (Riddle et al., 1990; Geller et al., 1993; Peet, 1994): ¿”revelador” de Trastornos Bipolares? Efectos gastrointestinales transitorios Insomnio

3.- Otros antidepresivos

Venlafaxina Ineficaz en depresión en un pequeño estudio frente a placebo (Mandoki et al., 1997), aunque a dosis probablemente bajas Efecto favorable en fobia social y ansiedad de separación TGDs: efecto favorable a dosis bajas en inatención e hiperactividad, conductas repetitivas e intereses restringidos, déficits sociales, funciones comunicativas (Hollander et al., 2000).

4.- Antidepresivos y TDAH

Bupropion Venlafaxina Reboxetina Atomoxetina

Estudio Ttº Sujetos Respuesta Criterios Motavalli y Abali (04) VEN 13 Signif. Conners e ICG Spencer et al. (02) DIM-PL 41 71% <30% ADHD-RS Daviss et al. (01) BUP 24 62% ICG=1-2 Prince et al. (00) NT NT-PL 32 23 80-84% Riggs et al. (98) NP Olvera et al. (96) 16 44% 1 DS en Conners padres Wilens et al. (96) PT 45% Conners et al. (96) BUP-PL 72-37 Barrickman et al. (95) BUP-MPH 15 Sin diferencias entre ambos Singer et al. (95) DIM-CL 37 Wilens et al. (93) 58 76% ICG (1 a 3) Barrickman et al. (91) FLX 19 60% Biederman et al. (89) 62 68% Casat et al. (89) 30 ICG y Conners Hiperact. Casat et al. (87) Simeon et al. (86) PL-BUP-PL 17 ICG y Conners padres/profs. DEX: dextroanfetamina; MPH: metilfenidato; CL: clonidina; PL: placebo; NT: nortriptilina; BUP: bupropión; VEN: venlafaxina; PT: protriptilina; DIM: desipramina; FLX: fluoxetina; NP: no procede; DE: desviación estándar; ICG: Escala de Impresión Clínica Global; ADHDRS: ADHD Rating Scale-IV de DuPaul.

TDAH y reboxetina Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina Inhibición del transportador noradrenérgico presináptico Escasa afinidad por sistemas muscarínico, colinérgico, histaminérgico, serotoninérgico y α1 y 2 adrenérgico Vida media en plasma de 4 a 19 horas

Herreros et al., 2003 N = 23 niños entre 5 y 14 años 12th Meeting – European Society for Child & Adolescent Psychiatry N = 23 niños entre 5 y 14 años Estudio abierto con reboxetina, prospectivo, de dosis variable (ascendente) Inclusión: no respondedores a metilfenidato o efectos adversos Pauta: inicio con 1 mgr/24 horas y ascensos quincenales de 1 mgr según clínica y efectos secundarios (en una o dos tomas/día) hasta 8 mgrs. Evaluación: ADHD-RS-IV 4 retiradas: ninguno por efectos secundarios

Reboxetina y TDAH: resultados finales (1) p<0,001 Herreros et al., 2003 Herreros et al., 2003

Reboxetina y TDAH: resultados finales (2) SUBESCALAS Respuesta definida como una disminución de al menos un 30% entre la puntuación inicial y la final en la escala ADHD-RS-IV (total y subscalas) Herreros et al., 2003 Herreros et al., 2003

Atomoxetina Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina Inhibición del transportador noradrenérgico presináptico Escasa afinidad por sistemas muscarínico, colinérgico, histaminérgico, serotoninérgico y α1 y 2 adrenérgico Vida media en plasma de 4 a 19 horas Metabolización mediante el citocromo P450 2D6 Un metabolito activo (4-hidroxiatomoxetina)

Michelson et al., 2001 N = 297 niños de 8 a 18 años Pediatrics, 108 (5): E83 N = 297 niños de 8 a 18 años Estudio multicéntrico de 8 semanas, randomizado Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R:S para padres, ICG y CHQ 4 grupos de tratamiento: Placebo (n = 84, 12 abandonos) Atomoxetina 0,5 mg/kg/día (n = 44, 10 abandonos) Atomoxetina 1,2 mg/kg/día (n = 84, 15 abandonos) Atomoxetina 1,8 mg/kg/día (n = 85, 12 abandonos)

Cambios medios en ADHD-RS-IV p < 0,05 Michelson et al., 2001

Cambios medios en CPRS-R:S Michelson et al., 2001

Efectos adversos en más del 5% de los sujetos Efecto adverso Placebo ATMX 0,5 ATMX 1,2 ATMX 1,8 Cefalea 22,9% 25% 23,8% 24,1% Rinitis 21,7% 15,9% 11,9% 14,5% Dolor abdominal 10,8% 11,4% 14,3% Faringitis 9,1% 10,7% Anorexia 4,8% 6,8% 12% Vómitos 6% 7,1% Somnolencia 3,6% 4,5% Insomnio Rash 8,4% Prurito 0% 1,2% Michelson et al., 2001

AACAP Meeting, Honolulu, 2001 Kratochvil et al., 2001 AACAP Meeting, Honolulu, 2001 N = 228 niños de 7 a 15 años Estudio de 10 semanas, randomizado, abierto, multicéntrico Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R:S para padres e ICG Dosis flexibles según respuesta y efectos secundarios 2 grupos de tratamiento: Metilfenidato (n = 44) Atomoxetina 0,5 mg/kg/día (n = 184)

Finalizaciones/abandonos Kratochvil et al., 2001

Cambios (puntuaciones T) en ADHD-RS-IV Kratochvil et al., 2001

Cambios en CGI y CPRS Kratochvil et al., 2001

Weiss et al., 2003 N = 153 niños entre 8 y 12 años Am Acad Child Adolesc Psychiatry 50th Annual Meeting, Octubre 2003 N = 153 niños entre 8 y 12 años Estudio doble ciego controlado con placebo, randomizado 2:1, prospectivo, de dosis variable según clínica (0,8-1,8 mg/kg/día) Dosis única diaria (en la mañana) Evaluación: ADHD-RS-IV, CTRS (para profesores), ICG 21 abandonos, 6 por efectos secundarios Duración: 7 semanas

Resultados finales ADHD-RS-IV VERSIÓN PROFESORES Weiss et al., 2003

Efectos adversos Weiss et al., 2003 Efecto adverso Atomoxetina Disminución del apetito 24% Somnolencia 17% Peso -0,67 kgs. Weiss et al., 2003

5.- Continuidad de los trastornos depresivos en la vida adulta

En general, hay más similitudes que diferencias entre la depresión infanto-juvenil y la del adulto (de orden fenomenológico, genético y biológico), por lo que sería de esperar, a falta de estudios suficientemente demostrativos, una evolución a la continuidad en la vida adulta

6.- Continuidad de los trastornos ansiosos en la vida adulta

Asociación entre ansiedad de separación y trastorno de pánico (Pine et al., 1996) Asociación entre mutismo selectivo y fobia social (Black and Uhde, 1992) Continuidad del TOC (March and Leonard, 1996)

7.- Antidepresivos no tricíclicos: enfoques futuros

Enfoques futuros Describir su farmacocinética/dinámica Determinar dosis adecuadas Valorar su seguridad y eficacia Valorar su utilidad en relación al momento madurativo del SNC Determinar su utilidad e impacto neuromadurativo en el uso a largo plazo Aclarar las consideraciones éticas respecto a su uso

8.- Casos clínicos

Caso Clínico 1 ___________ Paciente varón de 5 años remitido a consulta desde Pediatría (AP) por inhibición/rechazo social, lenguaje escaso y rabietas frecuentes Sin historia familiar ni personal relevantes Se solicita evaluación psicométrica y valorar/descartar Trastorno Generalizado del Desarrollo Demandas escolares en línea similar

Caso Clínico 1 ___________ En la evaluación psicopatológica del paciente, se objetivan síntomas similares desde los 2-3 años, entre los que destacan: “Rabietas”, sin una finalidad clara sino ligadas a situaciones de estrés (aglomeraciones de gente, separación de la madre, etc.) Dificultades de adaptación desde la guardería (tuvieron que quitarle), que persisten ahora en el colegio Excesivo apego físico a la madre Episodios críticos en el domicilio en relación con temores fantasmáticos, soledad, oscuridad, etc. Escasas relaciones con pares Afectación del rendimiento académico

Caso Clínico 1 ___________ Estudios psicométricos normales Se diagnostica de un Trastorno Ansioso, con sintomatología compatible con: Ansiedad de separación Crisis de pánico con agorafobia Fobia social

Caso Clínico 1 ___________ Se inicia tratamiento psicofarmacológico con SERTRALINA a dosis crecientes según clínica y efectos secundarios desde 25 mg/día Dosis máxima alcanzada: 50 mg/día, sin efectos adversos significativos Remisión completa de los síntomas en 2 meses, manteniéndose estable con dicha dosis durante 3 años En el intermedio se ha ensayado una retirada del ttº, con posterior recaída y reinstauración con buena respuesta

Caso Clínico 2 ___________ Paciente varón de 15 años remitido por trastornos de conducta externalizantes hasta la agresividad física en su domicilio, fracaso escolar en los últimos 2 años con rendimiento previo bueno y pequeños robos en el medio familiar Sin antecedentes personales ni familiares relevantes Separación de los padres 3 años antes

Caso Clínico 2 ___________ Estudios psicométricos normales En la evaluación psicopatológica del paciente destacan: pasividad y desmotivación, baja autoestima, negativismo y desafíos constantes e inquietud motora fina en la consulta Refiere el paciente un sentimiento de culpa por la separación de los padres (aunque sus trastornos de conducta se iniciaron después), y sentimientos de abandono y desvalimiento

Caso Clínico 2____________ Se concluye un diagnóstico de Episodio Depresivo Moderado, y se inicia tratamiento con SERTRALINA (50 mg/día y a los 15 días 100 mg/día) Se objetiva una respuesta inicial positiva desde el primer control a las dos semanas. Tras dos meses, han remitido los trastornos conductuales, el afecto del paciente se ha normalizado y el rendimiento académico inicia una recuperación

Caso Clínico 2____________ Pasados otros dos meses, el paciente ha abandonado el tratamiento, se niega a volver a consulta y ha reaparecido la sintomatología conductual Refiere por teléfono que el abandono se ha debido a que “no servía para nada”, “le seguían tratando igual”, “no le hacían caso”

Caso Clínico 3____________ Paciente mujer de 11 años diagnosticada de Autismo Acude remitida desde su USM por presentar conductas repetitivas y trastornos comportamentales con agresividad La madre refiere también hiperorexia

Caso Clínico 3____________ Se inicia tratamiento con FLUOXETINA, de forma progresiva hasta llegar a 30 mgrs/día en dos meses, con lo que el comportamiento en los medios social, escolar y familiar se ajusta notablemente. Persisten algunas conductas obsesivoides, pero no interfieren con la vida de la paciente ni de su familia y tolera su corrección Ha remitido la hiperorexia

Caso Clínico 4 ___________ Paciente mujer de 12 años remitido desde su USM por “depresión grave resistente” de 6 meses de evolución Sin antecedentes personales relevantes Hermano diagnosticado de Trastorno de Conducta

Caso Clínico 4 ___________ Tras su evaluación psicopatológica se concluye un diagnóstico de Episodio Depresivo Grave y se inicia tratamiento con CITALOPRAM hasta 20 mg/día Se habían ensayado antes tratamientos farmacológicos, siempre a dosis ineficaces y durante tiempos muy cortos

Caso Clínico 4 ___________ Pasado un mes, hay una remisión completa del episodio depresivo. Pasado otro mes, la paciente inicia sintomatología compatible con un episodio maniaco, por lo que se retira el tratamiento. Tras 3 semanas de evolución hipomaniaca, se reformula el diagnóstico: Trastorno Bipolar

Caso Clínico 4 ___________ Actualmente, tras 4 años de tratamiento con LITIO en rango terapéutico (0,9 mEq/lt con dos comprimidos/día de PLENUR), la paciente se ha mantenido estable y sin nuevos episodios maníacos ni depresivos. El hermano ha evolucionado a un Trastorno Esquizoafectivo

Muchas gracias por su atención