Fisiopatología del metabolismo lipídico-lipoproteico Fisiopatología del metabolismo lipídico-lipoproteico. Lipoproteínas, enzimas, receptores. Camino exógeno del colesterol

Modelo de la estructura lipoproteica Core Col-esterificado Proteínas Superficie Triglicéridos Fosfolípidos Las lipoproteínas son miscelas, con los componentes más solubles en la superficie, y los más insolubles en su interior

Esteres de Colesterol Triacilglicéridos Proteína Fosfolípidos Colesterol Esteres de Colesterol Triacilglicéridos

Lipoproteína Densidad Movilidad Principal componente g/l electroforética Lipídico apo QUILOMICRÓN <0.95 -- TG ex B 48 VLDL 0.95-1.006 pre TG end B 100 C, E IDL 1.006-1.019  col/TG B 100 E LDL 1.019-1.063  col B 100 HDL 1.063-1.210  FL/col A,C

Lipoproteínas:Estructura y Composición Quilomicrón VLDL IDL TG CE FL CL AG

TIPOS Y SUBTIPOS DE LIPOPROTEINAS PLASMATICAS Quilo- micrones VLDL IDL LDL Remanentes de quilomicrones HDL1 DENSIDAD HDL2 Lp(a) HDL3 HDL4 > DIAMETRO (A)

APOLIPOPROTEINAS: Determinan la identidad y el destino metabólico de las lipoproteínas Estructura: hélice anfipática Nomenclatura: -Letras: A, B, C… -Nº romanos: polipéptidos no identicos: Apo A-I, A-II… -Nº arábigos: formas polimórficas del mismo polipéptido: apo E2/E3/E4 Algunas son estructurales y otras intercambiables

APOLIPOPROTEINAS: Determinan la identidad y el destino metabólico de las lipoproteínas Apo Lipoproteínas Funciones A-I HDL, Qm Estructural, Activador LCAT, ABC-AI A-II HDL, Qm Estructural, Ligando, Inhibidor LH A-IV HDL, Qm Estructural, Activador LCAT, Promueve eflujo B-48 Qm Ensamble y secreción de Qm en intestino B-100 VLDL, IDL, LDL Ensamble y secreción de VLDL en hígado Estructural. Ligando a receptor C-I Qm, VLDL,IDL,HDL Estructural, Inhibidor toma hepática de remanentes C-II Qm, VLDL,IDL,HDL Activador de LPL C-III Qm, VLDL,IDL,HDL Inhibidor de LPL, Inhibidor toma hepática de remanentes E Qm, VLDL,IDL,HDL Estructural, Ligando receptores

APO B La secuencia de aminoácidos de la proteína madura es de 4536 (27 del péptido señal) En hígado se sintetiza apoB100 y en intestino delgado apoB48. Cada partícula lipoproteica posee una sola molécula de apo B Apo B-100 es imprescindible para la unión de LDL con el receptor, a través de un dominio específico (Receptor Binding Domain) Apo B-48 perdió la zona RBD Apo B posee zonas de glicosilación que pueden generar inmunocomplejos

APO B100 y APO B48

APO AI La ApoAI madura tiene 243 aminoácidos Interacciona con los fosfolípidos permitiendo que las HDL adquieran las diferentes formas, discoidal o esférica-madura Ejerce acciones relevantes como la activación de la LCAT, ligando de receptor y transportadores involucrados en el transporte reverso del colesterol Se le atribuyen acciones anti-inflamatorias, constituyendo un indicador negativo de fase aguda. Madura

ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS Función Origen Cofactor, Activador Sustrato Lipoproteína Lipasa (LPL) TG hidrolasa Tejido adiposo, muscular esquelético y cardíaco ApoCII Insulina -ApoCIII Quilomicrón VLDL Lipasa Hepática (LH) Fosfolipasa Hepático Andrógenos Hnas Tiroideas Estrógenos IDL, LDL HDL Lipasa Endotelial (LE) Múltiples tejidos Insulina…. Lecitina Colesterol Acil Transferasa (LCAT) Esterificación del colesterol ApoAI ApoE Colesterol libre de HDL

FAMILIA DE LIPASAS EXTRACELULARES LPL LH LE TG hidrolasa Fosfolipasa LPL LH LE In vitro Quilomicrón VLDL IDL LDL HDL HDL

Ambas pueden actuar como puente entre la lipoproteina y los receptores LIPOPROTEINA LIPASA Ambas pueden actuar como puente entre la lipoproteina y los receptores LIPASA HEPATICA

Función Puente de las enzimas lipolíticas LPL EL LH LE HL PROTEOGLICANOS RECEPTOR LIPOPROTEICO

HDL discoidal es transformada en esférica por la LCAT HDL esférica LCAT Colesterol libre (de los tejidos) + Fosfatidilcolina (de la HDL) Colesterol esterificado + lisofosfatidilcolina

RECEPTORES para LIPOPROTEINAS RECEPTOR LOCALIZACION MECANISMO LIPOPROTEINAS B:E hepática Apo B, Apo E LDL, IDL, HDLc LDL-R extrahepática (VLDL). E hepática Apo E Remanentes de LRP-1 p.arterial-macrófago (LPL-LH) quilomicrones, VLDL-R t. adiposo y de VLDL, IDL, HDLc muscular Scavenger macrófagos no regulable LDL modificadas IDL, ß-VLDL, Lp(a) SR-BI ovario, adrenal Apo AI, AII, CIII testículo Regulación HDL hígado Se transfiere col HDL t. extrahepáticos Apo AI HDL Transp.ABC-AI Se toma col

Receptores de la familia del R-LDL >10 miembros Todos los miembros unen ApoE LRP1 y LDLR Endocitosis constitutiva Receptor v1/2 (min) LRP-1 0.5 R-LDL 4.8 R-APOE2 8.1 R-VLDL 8.2 Rebeck et al. Molecular Neurodegeneration 2006 1:15 †

Resumen de la endocitosis de LDL mediada por receptor Low density lipoprotein (LDL) Un mismo receptor hace cientos de viajes (~10 min/ciclo) pH ~7-.7.2 LDL-R dinamico GTP GDP+Pi Endosome ATP ADP+Pi pH ~6 pH ~7.2 ATP ADP+Pi H+ Descubierta (HSP70 family) Vesicula Cubierta Fusion Una bomba de protones en el endosoma acidifica el interior causando la disociacion de la LDL del receptor Colesterol libre Lysosoma

Proteína relacionada al R-LDL (LRP-1) Gran receptor de membrana con estructura muy semejante al R-LDL Es un receptor multifuncional (reconoce más de 30 ligandos) Metabolismo de las lipoproteínas Regulación de la actividad de proteasas Identifica lipoproteínas remanentes con apoE. Es capaz de unir enzimas lipolíticas como LPL, que intervienen en la unión de lipoproteínas. Su mRNA se expresa en la mayoría de los tejidos y su proteína se encuentra principalmente en hígado, cerebro, placenta, tej. Adiposo.

Transporte Reverso del Colesterol: Directa SR-BI (scavenger receptor, class B, type 1)

Transporte Reverso del Colesterol: Directa SR-BI (scavenger receptor, class B, type 1) La incorporación celular de colesterol vía SR-B1 a partir de las HDL es completamente diferente al mecanismo del R-LDL Ni el receptor ni la lipoproteína son incorporados al interior celular. No hay degradación de apo AI ni de apo AII Los lípidos transferidos primero se ubican en la membrana celular

Transportadores ABC-A1 Son transportadores que necesitan ATP para poder funcionar. Actúa de mediador entre la secreción del colesterol y fosfolípidos desde las células hacia las HDL. Se encuentra en la membrana plasmática y en compartimientos celulares. Actúan como bomba expulsora de lípidos a una velocidad tan rápida como ellos puedan ser removidos por apoproteínas. La disminución ó ausencia de ABC-A1 se acompaña de disminución de HDL.

Función ABCA1 apoA-I HDL Naciente

HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL INGESTA ABSORCION/ EXCRECIÓN SINTESIS HMeGCoAR Hígado Otros órganos Intestinal

Absorción Intestinal del Colesterol biliar Colesterol dietario Acidos biliares Enterocitos Col 1 AG AG Col FL MG FL FA bil TG 2 Ezetimibe A/P Niemann Pick like-Prot Colesterol libre Excreción Colesterol libre Esteroles vegetales 3 ABC G5,8 MTP: Proteína microsomal de transferencia de TG

Absorción Intestinal del Colesterol biliar Colesterol dietario Acidos biliares Enterocitos Col 1 AG AG Col FL MG FL FA bil TG 2 Ezetimibe ApoB48 MTP A/P Niemann Pick like-Prot Colesterol esterificado Colesterol libre ACAT 4 Excreción Colesterol libre Esteroles vegetales 3 ABC G5,8 MTP: Proteína microsomal de transferencia de TG

Absorción Intestinal del Colesterol biliar Colesterol dietario Acidos biliares Enterocitos Col ApoB48 MTP ApoAI, ApoAIV 1 AG AG Col FL MG FL FA 5 bil TG 2 Ezetimibe linfa A/P Niemann Pick like-Prot Colesterol esterificado Colesterol libre ACAT 4 Excreción Colesterol libre Esteroles vegetales 3 ABC G5,8 MTP: Proteína microsomal de transferencia de TG

Catabolismo del Quilomicrón HDL LRP apoC-II/C-III apoE LIPOPROTEINA LIPASA Tej. Muscular Tej Adiposo Intestino QmR AG

Catabolismo del Quilomicrón HDL Insulina apoCII apoC-II/C-III apoCIII LRP apoE LIPOPROTEINA LIPASA Tej. Muscular Tej Adiposo Intestino QmR 2 a 10 horas AG

Catabolismo del Quilomicrón HDL LRP apoC-II/C-III apoE Intestino QmR LIPOPROTEINA LIPASA Fosfolípidos/Col libre Apoproteínas preHDL HDLm