Agentes Anticancerígenos Cáncer puede definirse como una masa autónoma de tejido cuyo crecimiento es anormal respecto al resto de los tejidos y tal anormalidad persiste luego de cesar los estímulos que provocaron el cambio.- Tumores malignos y benignos Metástasis:

Agentes Anticancerígenos PROLIFERACIÓN: El organismo genera factores de crecimiento celular e inhibidores de crecimiento celular que están habitualmente en equilibrio. En la células cancerigenas se produce un aumento desmedido y descontrolado de la proliferación por disminución del factor inhibidor o por incremento del factor de crecimiento.

Agentes Anticancerígenos Cáncer: Principios Importantes Ciclo celular: Fase G1: Es la etapa después del nacimiento de la célula. Se sintetizan proteínas y ARN. Fase S: Es la fase sintética, es decir la de replicación del ADN. Fase G2: Es la etapa previa a la mitosis Fase M: Es la etapa de Mitosis (división celular) Fase G0: Es el paso de la célula al estado de reposo (no proliferativo)

Agentes Anticancerígenos Cáncer: Principios Importantes Ciclo celular: ● Agentes Anticancerígenos específicos: ● Agentes Anticancerígenos NO específicos:

Agentes Anticancerígenos Terapias anticancerígenas Cirugía: ● Método más antiguo. ● Tumor bien localizado ● Sólo si no hay metástasis ● Puede afectar órganos vitales Radiación: ● Aplicar Rayos X sobre el tumor para destruir el ADN y matar las células cancerígenas ● Tumor bien localizado ● Sólo si no hay metástasis ● Puede afectar órganos vitales Quimioterapia: ● Complementaria a la Cirugía y la Radiación ● Efectiva contra tumores con metástasis ● No es efectiva contra tumores de gran tamaño (falta de irrigación sanguínea al interior)

Agentes Anticancerígenos Terapias anticancerígenas Quimioterapia anticancerígena en los últimos 40 años Detección temprana → tumores más pequeños → quimioterapia más efectiva Ej: cáncer testicular: (tratamiento con cis-platino) remisión parcial o completa en el 85% de los casos y sobrevivencia de 5 años en el 90% de los casos. Linfoma de Hodgkins con tratamiento la remisión completa supera el 80%

Agentes Anticancerígenos Agentes alquilantes Actúan alquilando el DNA (más comunmente la posición 7 de guanina) Mostazas nitrogenadas: bis(2-cloroetil)amina

Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas. Mecanismo

Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Entecruzamiento de cadenas de ADN

Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Despurinación

Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Apareamientos anormales

Agentes Anticancerígenos Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas

Agentes Anticancerígenos Agentes alquilantes Mostazas Nitrogenadas. Ciclofosfamida Es la mostaza nitrogenada más utilizada Es un profármaco, requiere activación metabólica:

Otros alquilantes: Busulfan:

Agentes Anticancerígenos Otros Agentes alquilantes Triazenos (Dacarbazina, Procarbazina) Dacarbazina: Es un profármaco, requiere activación metabólica:

Agentes Anticancerígenos Complejos de Platino Cisplatino Complejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco ● Actúa entrecruzando cadenas de ADN Los ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina

Agentes Anticancerígenos Complejos de Platino Cisplatino Complejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco ● Actúa entrecruzando cadenas de ADN Los ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina Carboplatino (menor nefrotoxicidad)

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Son compuestos de estructura similar a los metabolitos naturales. Afectan la biosíntesis del ADN. Los más comunes son los que contienen cambios bioisostéricos Cambios bioisostéricos: ● H → F ● O → S o –CH2- ● OH → NH2 ● Análogos de pirimidinas ● Análogos de purinas ● Análogos del ácido fólico

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos de pirimidinas 5-Fluorouracilo y 5-fluoro-2’-desoxiuridina: El 5-fluorouracilo se incorpora al sistema biológico de la célula cancerígena biosíntetizándose los correspondientes nucleótidos que se incorporan al ARN y ADN, afectando la correcta formación de las cadenas. Se incorporan al sistema biológico de la célula cancerígena formando: 5-fluoruridina trifosfato (5-FUTP) para el RNA y 5-fluor desoxiuridina trifosfato (5-FdUTP), para el DNA Una de las acciones más importantes de estos derivados es la inhibición de la timidato sintetasa

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos de pirimidinas 5-Fluorouracilo y 5-fluoro-2’-desoxiuridina: Biosíntesis de desoxitimidina Monofosfato:

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos de pirimidinas 5-Fluorouracilo y 5-fluoro-2’-desoxiuridina: Inhibición de la timidato sintetasa por el 5-fluorouracilo 5-FdUMP

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos de pirimidinas 5-Fluorouracilo y 5-fluoro-2’-desoxiuridina: Mayor acidez:

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos de pirimidinas Citarabina (Ara-C) Forma el trifosfato e interfiere de diversos procesos relacionados con la biosíntesis del ADN: Ej: 1) se incorpora al ADN produciendo lecturas incorrectas 2) Inhibe DNA polimerasa

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos de purinas 6-mercaptopurina y 6-tioguanina Afectan la síntesis de DNA de varias maneras. Ej: inhiben la conversión del ácido inosínico en ácido adenílico y ácido guanílico Adenosina Guanosina

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos de purinas Fludarabina

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos de purinas Pentostatina: Inhibidor análogo del estado de transición. Inhibe el enzima adenosina deaminasa 2’-desoxiadenosina 2’-desoxiinosina

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos del ácido fólico (Antifolatos) Las coenzimas derivadas del ácido tetrahidrofólico son esenciales para la transferencias de unidades de un átomo de carbono en diversas biosíntesis El ácido tetrahidrofólico es esencial para la síntesis de purinas, la transformación de desoxiuridina en desoxitimidina, en la síntesis de metionina y glicina, etc.

Agentes Anticancerígenos Antimetabolitos Análogos del ácido fólico (Antifolatos) El ácido tetrahidrofólico se obtiene por reducción enzimática del ácido fólico adquirido en la dieta. Enzima: dihidrofolato reductasa (DHFR) Metotrexato Es el único antifolato comercial. Inhibidor de la DHFR La dihidrofolato reductasa tiene mayor afinidad por el metotrexato que por el ácido fólico

Agentes Anticancerígenos Antibióticos antitumorales Compuestos de origen natural que, originalmente evaluados como antibióticos se convirtieron luego en antitumorales debido a su citotoxicidad Antraciclinas Actúan mediante dos efectos: ● Intercalación en la doble hélice del ADN ● Daño a las cadenas de ADN Doxorubicina (X=OH) Daunorubicina (X=H) La intercalación hace que las bases se separen distorcionándose el esqueleto de la doble hélice, disminuyendo el ajuste de la misma.

Agentes Anticancerígenos Antibióticos antitumorales Antraciclinas ● Intercalación en la doble hélice del ADN Estructura de la Daunorubicina intercalada en la doble hélice del ADN

Agentes Anticancerígenos Antibióticos antitumorales Antraciclinas ● Daño a las cadenas de ADN Antraciclina Radical superóxido Radical semiquinona Mecanismo de transferencia electrónica de las antraciclinas para dañar de ADN La citocromo P450 reductasa transfiere un electrón a la antraciclina formando un radical semiquinona que, a su vez, puede regenerar la antraciclina al transferir un electrón al oxígeno liberando un radical superóxido o un hidroxi-radical que cortan las cadenas de ADN. Este es tambíen el principal efecto adverso de la antraciclinas ya que estos radicales producen cardiotoxicidad

Agentes Anticancerígenos Antibióticos antitumorales Los radicales producen la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos: Abstracción del hidrógeno de C-5’ Abstracción del hidrógeno de C-4’ 4’ radical peróxido

Agentes Anticancerígenos Antibióticos antitumorales Endiinas ● Cortan las cadenas de ADN Las endiinas son antibióticos antitumorales altamente citotóxicos cuya acción se basa en la generación por reordenamiento de Bergman de un biradical 1,4-deshidrobenceno muy reactivo Calicheamicina

Agentes Anticancerígenos Antibióticos antitumorales Endiinas Mecanismo: generación por reordenamiento de Bergman de un biradical 1,4-deshidrobenceno. Calicheamicina Cicloaromatización de Bergman

Agentes Anticancerígenos Antibióticos antitumorales Endiinas El biradical 1,4-deshidrobenceno produce la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos: Abstracción del hidrógeno de C-5’ Abstracción del hidrógeno de C-4’ 4’

Agentes Anticancerígenos Antimitóticos Afectan la división celular Inhibidores de los microtúbulos Los microtúbulos están formados por la polimerización de un dímero integrado por α y β tubulina (estructuralmente: polipéptidos) Los microtúbulos son esenciales para la mitosis

Agentes Anticancerígenos Antimitóticos Los microtúbulos son esenciales para la mitosis

Agentes Anticancerígenos Antimitóticos Inhibidores de los microtúbulos Afectan la polimerización/despolimerización de los microtúbulos impidiendo al mitosis Alcaloides de la Vinca Vincristina y Vinblastina son alcaloides muy relacionados estructuralmente, presentes en la planta conocida como Vinca Rosea. Sus propiedades antitumorales se conocen desde hace 50 años

Agentes Anticancerígenos Antimitóticos Inhibidores de los microtúbulos Taxol El taxol es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos… Se une a la β-tubulina del microtúbulo evitando su despolimerización ● Historia ● 1963 → Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus brevifolia ● 1971 → Se identifica Taxol como el componente activo ● Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol…

Agentes Anticancerígenos Antimitóticos Inhibidores de los microtúbulos Taxol El taxol es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos… Se une a la β-tubulina del microtúbulo evitando su despolimerización ● Historia ● 1963 → Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus brevifolia ● 1971 → Se identifica Taxol como el componente activo ● Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol… ● 1988 → Potier demuestra que se puede obtener por semisíntesis de las hojas Taxus baccata ● 1992 → comercialización ● 1994 → Primera Síntesis Total (Holton)

Agentes Anticancerígenos Antimitóticos Inhibidores de los microtúbulos Taxol Relaciones Estructura-Actividad

Agentes Anticancerígenos Metodologías en desarrollo: Terapias “ADEPT” Tratamiento enzimático con prodrogas dirigido por anticuerpos Las terapias “ADEPT” (Antibody-directed enzyme prodrug therapy) tienen como objetivo la liberación del compuesto citotóxico solamente en las cercanías del tumor, con el objetivo de disminuir los efectos secundarios.