Anestésicos Locales Dr. Paúl Tejada Pérez

Historia Anestésicos Locales Gaedicke, separa un alcaloide de la Coca 1855 Albert Nieman, denomina Cocaína al alcaloide de la Coca 1860 Carl Koller, provee anestesia tópica en oftalmología con cocaína. 1884 August Bier, administra cocaína en el espacio subaracnoideo. 1898 Eihorn, sintetiza la Procaína 1905 Löfgren, sintetiza Lidocaína (Primera amida) 1943 Ekenstam, sintetiza la Mepivacaína 1957 Síntesis de la Bupivacaína 1960

Historia Anestésicos Locales Gaedicke, separa un alcaloide de la Coca 1855 Albert Nieman, denomina Cocaína al alcaloide de la Coca 1860 Carl Koller, provee anestesia tópica en oftalmología con cocaína. 1884 August Bier, administra cocaína en el espacio subaracnoideo. 1898 Eihorn, sintetiza la Procaína 1905 Löfgren, sintetiza Lidocaína (Primera amida) 1943 Ekenstam, sintetiza la Mepivacaína 1957 Síntesis de la Bupivacaína 1960 Horlocker TT et al. Reg Anesthesia Pain Med 2002;27:562–7

N Estructura Química Anestésicos Locales Anfipáticas No Polar Unión Lipofílico Cadena Intermedia Hidrofílico

N Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Hidrofílico  Aminas Terciarias y cuaternarias derivados del Amonio.  Derivados del Amonio, son Bases Débiles  Pobre Solubilidad, es preparada como una Sal, Clorhidrato  R N (base) + HCl  R NH+ (Sal) Cl  R NH+ (catión)  R N (base) + H+  Tenemos formas (neutras) Bases, y (cargadas) Cationes.  Función: asociarse a los canales del Sodio, interrupción reversible de la actividad neural

N N Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Hidrofílico Mepivacaína Bupivacaína

N Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Hidrofílico Lidocaína Etidocaína Cadena intermedia

N Estructura Química Anestésicos Locales: uso racional en obstetricia Grupo Hidrofílico Lidocaína Tonicaína

Estructura Química Anestésicos Locales Cadena intermedia  Debe tener un largo de 3 a 7 Carbonos ó 6 –7 nm  Menor a 3 C, sin actividad de A.L.  Mayor a 7 C, pierde la potencia.  Función, alineación del grupo Amino.  Especie de correa, permitiendo la asociación de la amina Hidrofílica con el canal del Sodio y la Lipofílica se mantiene dentro de la membrana.

Estructura Química Anestésicos Locales Unión  La cadena intermedia pudiese existir sin la Unión.  Mayor Citotoxicidad en aquellas moléculas sin unión  Ester, - COOH  Amida, - NH2  Unión, determina el tipo y sitio de metabolismo de los A.L.

Estructura Química Anestésicos Locales Unión Amida - Ester Articaína Anillo Tiofeno Articaína

Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Lipofílico  Ester, precursor es el Acido Benzoico.  Amidas, precursor es la Anilina  Importante en el paso a través de la membrana de la celular.  Liposolubilidad asociado a Potencia.  Liposolubilidad,  Peso Molecular,  Tamaño,  velocidad de difusión

Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Lipofílico Procaína Tetracaína

Clasificación Química Anestésicos Locales Clasificación Química COOH NH2 Esteres Amidas  Procaína  Tetracaína  2-Cloroprocaína  Benzocaína  Etidocaína  Prilocaína  Mepivacaína  Lidocaína  Bupivacaína  Tonicaína  Ropivacaína  Articaína  Levobupivacaína

Clasificación Química Anestésicos Locales Clasificación Química Esteres Procaína 2-Cloroprocaína Tetracaína

Clasificación Química Anestésicos Locales Clasificación Química Amidas Lidocaína Etidocaína Prilocaína Bupivacaína Mepivacaína Ropivacaína Propil Metil Butil

Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad Un carbono quiral, se describe como aquel cuyas 4 valencias están ocupadas por grupos químicos diferentes y con una orientación espacial determinada. A este átomo de carbono se le denomina carbono asimétrico y el átomo de carbono y sus sustituyentes grupo quiral “Llamo a cualquier figura geométrica, o a un grupo quiral, y digo que tiene quiralidad, si su imagen reflejada en un espejo plano no puede superponerse sobre ella misma”. Lord Kelvin (1893).

Anestésicos Locales Estructura Química Quiralidad

Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad S (-) Bupivacaína Levobupivacaína R (+) Bupivacaína Dextro Bupivacaína

Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad d a b c C  Establecida según la notación R ó S de Cahn, Ingold, Pregold Pesos atómicos a, b, c, d a = mayor d = menor d a b c C Derecha, Horario = R Izquierda, Anti-Horario = S

Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad  Por cada carbono asimétrico o grupo quiral existen dos esteroisómeros que son imágenes especulares  Los enantiómeros son esteroisómeros que son imágenes especulares y tienen las mismas propiedades químicas, pero distintas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas  Una mezcla racémica es aquella que contiene la misma cantidad de ambos enantiómeros. S (-) Ropivacaína

Estructura Química Anestésicos Locales Actividad óptica:  Los enantiómeros pueden desviar la luz polarizada en un plano (isómeros ópticos). Si es a la izquierda L ó Levógiro (-) Si es a la derecha D ó Dextrógiro (+)

Estructura Química – Actividad Clínica Anestésicos Locales: uso racional en obstetricia Estructura Química – Actividad Clínica R S Unión proteínas plasmáticas Interacciones en Membrana Metabolismo Local Hepático Renal Farmacocinética Metabolismo Sistémico Farmacodinamia Principales Colaterales Efectos Enantiómero “S” pudiesen tener menor afinidad hacia fibras A Nau C . Anesthesiology 2002; 97:497-502

Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad Antagonismo Agonismo S(-) Levobupivacaína Antagonismo R (+) Dextro Bupivacaína Agonismo

Propiedades Anestésicos Locales Físico-Químicas No Físico-Químicas 1. Liposolubilidad 2. pKa 3. Unión a Proteínas 4. Peso Molecular. No Físico-Químicas 1. Difusibilidad en los Tejidos 2. Vasoactiva inherente

Propiedades Físico - Químicas Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 1. Liposolubilidad  Comparada con un solvente no polar, Coef. Aceite/agua.  Propiedad que permite atravesar tejidos y captación en la membrana de la fibra nerviosa.  Responsable de la potencia del A.L.  Potencia in vitro vs Potencia in vivo.  Reside en el anillo aromático

Propiedades Físico - Químicas Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 1. Liposolubilidad Agente Coef. Partición Potencia de Rango Relativa Lidocaina 2.9 2 1 Mepivacaina 0.8 Etidocaína 141 6 - Bupivacaína 27.5 8 4 Ropivacaína 2.8 3 Levobupivacaína

Propiedades Físico - Químicas Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 1. Liposolubilidad

Propiedades Físico - Químicas Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 2. pKa  pKa. Es aquel pH en donde existe 50% de la formas ionizadas y 50% de formas no ionizadas  pKa = pH +log [ Catión / Base ]  pH = pKa +log [ Base / Catión ]  Determina el tiempo de inicio del bloqueo de conducción.  pKa Alto Cationes Aniones Inicio Lento  pKa Bajo Aniones Cationes Inicio Rápido

Propiedades Físico - Químicas Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 2. pKa  Puede afectarse por la temperatura Agente pKa (25ºC) Inicio 2-Cloroprocaína 9.1 Rápido Lidocaína 7.8 Bupivacaína 8.1 Intermedio Ropivacaína Levobupivacaína

Propiedades y Actividad Clínica Anestésicos Locales Propiedades y Actividad Clínica pKa Liposolubilidad A Delta C Bupivacaína Ropivacaína Capdevile X

Propiedades Físico - Químicas Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 2. Unión a Proteínas  El grado de unión a proteínas es directamente proporcional a la duración de acción.  A mayor unión a proteínas, su efecto es más prolongado  Mayor unión a proteínas, menor fracción libre.  Mayor especificidad de unión a AAG y menor capacidad de transporte

Propiedades Físico - Químicas Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 2. Unión a Proteínas Agente % de Unión Duración 2-Cloroprocaina Lidocaina Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína - 64 96 Corta Intermedia Larga

Propiedades Físico - Químicas Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas Liposolubilidad Unión a Proteínas Potencia Duración de acción Latencia N pKa

Propiedades No Físico-Químicas Anestésicos Locales Propiedades No Físico-Químicas 1. Difusibilidad en los Tejidos Es aquella propiedad que permite penetrar en el tejido independiente de su Liposolubilidad o pKa, Ej. 2- Cloroprocaina 2. Vasoactiva inherente  Depende del grado de vasodilatación que produce el A.L.  In vitro la Lidocaina tiene mayor potencia que la Mepivacaína para bloquear el Nervio aislado  In vivo estos dos agentes tienen similar potencia, posiblemente por la mayor vasodilatación que produce la Lidocaína.

Propiedades No Físico-Químicas Anestésicos Locales Propiedades No Físico-Químicas Propiedad Implicación clínica Comentarios Liposolubilidad Potencia Cardiotoxicidad: Liposolubilidad  =  cardiotoxicidad. Grado de Liposolubilidad: Liposolubilidad  no siempre es acompañada de  potencia clínica, ejemplo Etidocaína. pKa Latencia pKa  se relacionan con latencia prolongada, excepto la 2-cloroprocaína. Difusibilidad en los tejidos Unión a Proteínas Duración unión a proteínas hay  fracción plasmática libre disponible y  duración . Vasoactiva inherente

Clasificación Clínica Anestésicos Locales Clasificación Clínica Corto Intermedio Largo Latencia Cloroprocaina Lidocaina Mepivacaína Etidocaína Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Procaína Tetracaína Baja Intermedio Alta Potencia Cloroprocaina Procaína Lidocaína Mepivacaína Prilocaína Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Corta Intermedio Prolongada Duración Procaína Cloroprocaína Lidocaína Mepivacaína Prilocaína Bupivacaína, Ropivacaína, Levobupivacaína

Clasificación Clínica Anestésicos Locales Clasificación Clínica Corto Intermedia Largo Latencia Lidocaina Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Baja Intermedia Alta Potencia Lidocaína Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Corta Intermedia Prolongada Duración Lidocaína Bupivacaína, Ropivacaína, Levobupivacaína

Absorción y sitio de la inyección Anestésicos Locales Absorción y sitio de la inyección Densidad Capilar Región Anatómica Absorción Baja Media Alta Epidural cervical, Caudal, Espacio intercostal, Pleura, mucosa bronquial, paracervical y cuero cabelludo  Epidural Toráxico/ Lumbar, I.M.  Subaracnoideo, Piel, vejiga, subcutáneo  Observación: Estados Hiperdinámicos Fisiológicos= Embarazo, Recién nacido

Absorción y sitio de la inyección Anestésicos Locales Absorción y sitio de la inyección Lidocaína 400 mg Covino BG, Local anesthetics, NY Grune & Straton, 1976

Absorción y Segmentos Epidurales Anestésicos Locales Absorción y Segmentos Epidurales Mayumi T et al, Anesth Analg 1983;62:378-80

Absorción y uso de adrenalina Anestésicos Locales Absorción y uso de adrenalina Medio Acido  Menor unión a proteínas, mayor fracción libre  Cambia la Polaridad, ocurriendo el atrapamiento iónico.

Metabolismo Anestésicos Locales Grupo Químico Sitio Metabolitos Esteres Plasmático Colinesterasa PABA PABA se relaciona con reacciones alérgicas

Metabolismo Anestésicos Locales Grupo Sitio Droga Enzimas Metabolitos Amidas Hepático Citocromo p450 Lidocaína CYP1A2 CYP3A4 MEGX Y GX Bupivacaína CYP2D6 PPX Ropivacaína Rosenberg PH et al, Reg Anesth Pain Med 2004;29:564-575.

Metabolismo e Interacciones Anestésicos Locales Metabolismo e Interacciones Tipo de Interacciones medicamentosas 1. Inducción enzimática 2. Inhibición enzimática 3. Modifican el Flujo Hepático 4. Compiten con la unión a proteínas 5. Bloqueo de la colinesterasa

Metabolismo e Inducción Enzimática Anestésicos Locales Metabolismo e Inducción Enzimática Inductores Enzimas Amida Omeprazole CYP1A2 Lidocaína Ropivacaína Fenitoína, Fenobarbital, Rifampicina CYP3A4

Metabolismo e Inhibición Enzimática Anestésicos Locales Metabolismo e Inhibición Enzimática Inhibidores Enzimas Amidas Claritromicina, Amiodarona, Cimetidina, Fluoroquinolona CYP1A2 Lidocaína Ropivacaína Ketoconazol, Ritonavir, Eritromicina, Verapamil, Diltiazen, Amiodarona, Cimetidina, Ciprofloxacina CYP3A4 Propranolol y Cimetidina CYP2D6 Bupivacaína Rosenberg PH et al, Reg Anesth Pain Med 2004;29:564-575.

Metabolismo Anestésicos Locales Compiten por la unión a proteínas plasmáticas (AAG) Pantoprazol. Diazepam, Fenilbutazona Mecanismo: Incrementan la fracción libre. Inhiben la conducción nerviosa Propranolol, Amiodorano, Verapamilo, Halotano Mecanismo: Adicción del bloqueo de la conducción nerviosa

Metabolismo Anestésicos Locales Modifican el Flujo Sanguíneo Hepático Propranolol, Cimetidina, Halotano Mecanismo: Disminución del flujo sanguíneo

Mecanismo de acción Anestésicos Locales Anestésicos Locales Características  Inhibición de la transmisión del impulso nervioso de manera reversible.  Difusión de la forma Base, unión con el receptor dentro del canal de Sodio  Bloqueo de los Canales del Sodio.  Alteración del Potencial de acción  Bloqueo de la Conducción

Anestésicos Locales Mecanismo de Acción B+H  BH BH+ Na+ a B + H

a Mecanismo de Acción Anestésicos Locales B+H  BH B + H Na+ BH+ I VI II III B + H

Anestésicos Locales Mecanismo de Acción B+H  BH+ BH+ Na+ B + H

Mecanismo de Acción Anestésicos Locales B+H  BH B + H Na+ BH SS1-SS2 IVS6 B+H  BH I F Y BH Na+ N B + H

Mecanismo de Acción Anestésicos Locales Ca ++ ?? Estudios in Vitro  Ca ++ , revierte el bloqueo sobre la conducción nerviosa  Ca ++ , prolonga el bloqueo sobre la conducción nerviosa K+ ?? Bloqueo de los canales tipo K Inhibición de Sustancia P y GABA en astas dorsales

Mecanismo de Acción Anestésicos Locales A + Si ++ +++ Si B C No ++++ Fibras Nerviosas Sensibilidad a A.L. Tipos Mielina Diámetro mM Velocidad m/seg Función A Motora y Propioce.  Si 6-22 10-85 + ++ +++ b  Dolor, Tacto, Temperatura  1- 4 5-25 B Si C Simp. RD No Dolor, Tacto, Temperatura ++++ 0.3-1.2 0.1-2

Aplicación Clínica Anestésicos Locales Analgesia Anestesia Volumen? Fibras Nerviosas Analgesia Concentración del agente? Volumen? Anestesia

Anestésicos Locales Efecto Clínico Nodos de Ranvier 70% 30% 0%

Aplicación Clínica Anestésicos Locales Cambios Fisiológicos Progesterona Cambios Fisiológicos  Embarazo  Senectud

Aplicación Clínica y Embarazo Anestésicos Locales Aplicación Clínica y Embarazo Progesterona Butterworth JF et al. Anesthesiology 1990;72:962-965. Flanagan HL et al. Anesth Analg 1987; 66:123-126.

Modificación Actividad Clínica Anestésicos Locales Modificación Actividad Clínica Corto Latencia 1. Bicarbonato 2. Carbonación 3. Temperatura Alta Potencia 1. Formulación con Lípidos Prolongada Duración 1. Uso de Adrenalina (absorción) 2. Medio ácido 3. Formulación con Lípidos

Variación de Temperatura y Latencia Anestésicos Locales Variación de Temperatura y Latencia 3. Relación entre Temperatura y pKa Kamaya H, Anesth Analg 1983;62:1025-29

Variación de Temperatura y Latencia Anestésicos Locales Variación de Temperatura y Latencia Latencia Kamaya H et al. Anesth Analg 1983;62:1025-29

Uso de CO2 y Latencia Anestésicos Locales Latencia 4. Carbonación  Ampollas con una pCO2 de 700 mmHg  Mecanismos: 1) CO2, puede causar algún grado de bloqueo motor 2) Aumento del atrapamiento iónico en el axoplasma

Adrenalina Anestésicos Locales Duración Adrenalina  Disminuye la absorción, incrementando el tiempo de acción  Efecto alfa-adrenérgico en astas posteriores

¿? Uso de Adrenalina Anestésicos Locales 1:200.000 5 g /mL Adrenalina 1 = 1 gr 1 gr = 1.000 mg 1 gr = 1.000.000 g 1.000.000 200.000 ¿? 5 1 mg= 1 mL 5 g /mL ¿Cuántos g por mL?

Uso de Adrenalina Anestésicos Locales Inyectadora de insulina 1 cc en 10 partes (100 U) 10 U = 0.1 mL Adrenalina 0.1 mL 1:200.000 = 5 g x mL 20 mL 1 mL = 1 mg 20 mL x 5 = 100 g 1 mL = 1.000 g 0.1 mL = 100 g

¿? Uso de Adrenalina Anestésicos Locales 1:200.000 5 g /mL Adrenalina Factores:  Tipo de Bisel  Posición del Bisel  Inyectadora  Angulo de Caída  Operador 1:200.000 ¿? 1 mg= 1 mL 5 g /mL ¿Cuántos g por mL?

Uso de Adrenalina Anestésicos Locales N= 18 Observadores Variación inter-observadores al contar el número de gotas en 1 mL, con diferentes diámetros de agujas Datos no publicados

Recomendaciones Anestésicos Locales Pendiente de:  Paciente: edad, condición, patología asociada, medicación  Sitio de la inyección  Concentración y Dosis total del agente a inyectar.  Siempre realice aspiración.  Este pendiente de las manifestaciones en el paciente  Cardiotoxicidad y Neurotoxicidad, dos efectos colaterales  Equipos y drogas para RCP