Depto de Química Orgánica Química Farmacéutica Cap. 1 EL FARMACO Depto de Química Orgánica Universidad de Alcalá

CUANDO SE DISPENSA UN MEDICAMENTO ¿QUE HAY DENTRO DE EL?

FARMACO MEDICAMENTO El componente principal Nombre sistemático D.C.I. Acido 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)- 5-isopropil-pirrol-1-il]-3R,5R-dihydroxi-heptanoico, sal cálcica D.C.I. Atorvastatina MEDICAMENTO N. COMERCIAL Lipitor (PFIZER) (hipocolesterolemiante)

DESARROLLO DE FARMACOS OBJETIVO TERAPEUTICO EMPRESA F. CLINICA I F. CLINICA IV F. CLINICA II DESCUBRI- MIENTO Modelos in vitro (automatización) PRECLINICA ADMET Farmacodinamia REGISTRO Autoridades sanitarias MERCADO F. CLINICA III 2-20 AÑOS 3-4 AÑOS 5-7 AÑOS 1-3 AÑOS H. F. PATENTE D. QUIMICO Diseño fármacos D. QUIMICO Síntesis fármacos D. QUIMICO GMP D. ANALITICO GMP D. GALENICO GMP A.M. Cuadro, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, An. Quím. 2006, 102 (3), 13-21 G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268

FASES CLINICAS. DETALLE GCP F. CLINICA I 1 AÑO 100-200 VOL. GCP F. CLINICA IIa,b 2 AÑOS CIENTOS PAC. GCP F. CLINICA IV AÑOS DE USO GCP F. CLINICA IIIa,b 3 AÑOS MILES PAC. REGISTRO Autoridades sanitarias MERCADO A.M. Cuadro, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, An. Quím. 2006, 102 (3), 13-21 G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268

FDA (Food and Drug Administration) REGULATORY AFFAIRS FDA (Food and Drug Administration) EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) IND* ó IMP** NDA*** ó MAA**** F. CLINICA I F. CLINICA IV F. CLINICA II PRECLINICA ADMET Farmacodinamia REGISTRO Autoridades sanitarias MERCADO F. CLINICA III *Investigational Exemption to a New Drug Application (FDA) **Investigational Medicinal Product (EMEA) ***New Drug Application (FDA) ****Marketing Authorizaton Application (EMEA) Un NDA típico consta de 400-700 volumenes de 400 pag cada uno G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268

y valoración biológica MINIATURIZACION MUCHAS MUESTRAS DIVERSIDAD AUTOMATIZACION Y RAPIDEZ PROCESADO RAPIDO DE DATOS Robots para síntesis y valoración biológica Merck, instalación para ensayos automatizados (Holanda, 2013)

Reactor de Planta Piloto POCOS PRODUCTOS LOTES PEQUEÑOS ESTUDIOS EN ANIMAL ENTERO GESTION DE CALIDAD

Estudios en humanos Sintesis bajo GMPs

FUENTES DE PROCEDENCIA (%) Vacunas no contabilizadas ¿DE DONDE PROCEDEN? MODO DE OBTENCIÓN FUENTES DE PROCEDENCIA (%) Vacunas no contabilizadas 678 NCEs Y NBEs 1990-2011 26 NCEs Y NBEs 2011 “To Market, to Market” Ann. Rep. Medicinal Chem. 1990-2009 Datos recopilados por el autor

NBEs no contabilizadas ¿DE DONDE PROCEDEN? ORIGEN-DISEÑO 99 NCEs LANZADOS 2000-2004 (UNID) NBEs no contabilizadas J. R. Proudfoot en “Analogue-based Drug Discovery” J. Fischer, R. Ganellin Eds. Wiley-VCH (2006) pag 25

NCEs y NBEs 1988-2011 “To Market, to Market” Ann. Rep. Med. Chem. 1988-2011 Datos recopilados por el autor.

PROCEDENCIA NCEs y NBEs 1988-2011 “To market, to market” Ann. Rep. Med. Chem. 1988-2009 Datos recopilados por el autor

FARMACOS APROBADOS POR LA FDA Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.  

FARMACOS APROBADOS POR LA FDA RAZONES DE LA ALTA CIFRA DE ADMISIONES: Mejor interacción FDA-Empresas a lo largo del desarrollo Mejor calidad de las propuestas Menos fármacos “Me Too” 20 de los aprobados son “first in class” Mejores balances riesgo-beneficio Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.  

FARMACOS APROBADOS POR LA FDA Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.  

FARMACOS APROBADOS POR LA FDA Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.   Pertuzumab PERJETA Roche Cancer de mama

DESARROLLO DE FARMACOS 10000-20000 PRODUCTOS 250 5 1 DESCUBRIMIENTO F. PRECLINICA F. CLINICA I F. CLINICA II F. CLINICA III REGISTRO C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb (1999)

PATENTES FDA G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 274

Nig, R. “Drugs: from discovery to approval” Wiley-Liss 2004, pag 10. CICLO DE VIDA DE UN FARMACO Nig, R. “Drugs: from discovery to approval” Wiley-Liss 2004, pag 10. DESARROLLO FIN PATENTE LANZAMIENTO RECUPERACION COMPETIDOR A B Agen1 Agen2 Agen3

D C B A Ag1 Ag2 Ag3 Ag4 MEDICAMENTOS GENERICOS FIN DE PATENTE DE A ANALOGOS MEJORADOS D C B A Ag1 GENERICOS Ag2 Ag3 FARMACO ORIGINAL Ag4

DESARROLLO DE FARMACOS COSTE DE LAS FASES B. G. Reuben y H. A. Wittcoff “Pharmaceutical Chemicals in Perspective”

COSTE I+D/FARMACO Coste medio, antes de impuestos, del desarrollo de un fármaco (NCE), en el momento de su aprobación J. A. DiMasi et al, J. Health Economics, 2003, 22, 151

COSTE I+D/FARMACO En 2003 1 FARMACO 802 M$-897 M$ 1 FARMACO=40 F16 Ezzel, C., “The price of pills”, Scientific American, 2003, July, 25.

COSTE I+D/FARMACO En 2007 1 FARMACO 800 M€ 1 FARMACO = 3 AIRBUS 380 Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.

APROBADOS POR LA FDA (1950-2008) NUEVOS FARMACOS APROBADOS POR LA FDA (1950-2008) B. Munos, Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8, 950.

COSTE I+D/FARMACO En 2007 1 FARMACO 800 M€ 1 FARMACO = 3 AIRBUS 380 Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.

COMO SOBREVIVIR EN ESTE MERCADO..... SUBCONTRATAS A B C NICHOS MERCADO FUSION INTEGRACION COSTES I+D AUMENTAN COSTES DE PRODUCCION AUM. (LA GESTION DE LA CALIDAD ES CARA…) BENEFICIOS LIMITADOS (NADIE QUIERE PAGAR MAS DE LO DEBIDO) SECTORES DE POBLACION SIN ACCESO A LAS NUEVAS TERAPIAS REDUCCION DE COSTES

INDUSTRIA FARMACEUTICA MEGALABORATORIOS COMPRAS Y FUSIONES EN 2010 7.100 M$ 38.700 M$ 4.000 M$ 3.300 M$ 2.900 M$

INDUSTRIA FARMACEUTICA MEGALABORATORIOS PHARMACIA UPJOHN (1995) PHARMACIA-UPJOHN MONSANTO (1999) PFIZER INC. PHARMACIA CORP. WARNER-LAMBERT (2000) PFIZER INC. (2003) PFIZER WYETH 60.000.000 $ (2009)

INDUSTRIA FARMACEUTICA MEGALABORATORIOS SANOFI SANOFI-WINTHROP SYNTHELABO (1999) SANOFI-SYNTHELABO FISONS AVENTIS (2004) RHONE-POULENC R (1995) SANOFI-AVENTIS STERLING W (1992)

MERCADO FARMACEUTICO 10 PRIMEROS PAISES (JUL 2007-JUN 2008) SOBRE UN MERCADO MUNDIAL DE 710.000 MILLONES $ S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15

MERCADO FARMACEUTICO. 10 “BLOCKBUSTERS” (JUL 2011-JUN 2012) 34 R. Mullin, Chem & Eng News, 10 Dec. 2012, 15-20

MERCADO FARMACEUTICO 10 “BLOCKBUSTERS” (JUL 2011-JUN 2012) R. Mullin, Chem & Eng News, 10 Dec. 2012, 15-20 35

MERCADO FARMACEUTICO “BLOCKBUSTERS” ¿QUE ES UN FARMACO “BLOCKBUSTER”? UN FARMACO QUE VENDE 1000 MILL. $/AÑO 37% DE LAS VENTAS EN EL PERIODO 2000-5 101 FARMACOS CON VENTAS SOBRE 1000 M $ 35 CON VENTAS SOBRE 2000 M $ 16 SOBREPASAN LOS 3000 M $ PFIZER ESTA, EN 2011 ENFOCANDO SUS ACTIVIDADES I+D HACIA LA OBTENCION DE “MEDICAMENTOS DIFERENCIADOS” J. Grimley, Chem. & Eng. News, 4 Dec. 2006, 17 R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

MERCADO FARMACEUTICO “PATENT CLIFF” SALIDA DE PATENTE DIC 2011 DESCENSO DE VENTAS 42% PRIMER TRIMESTRE 2012 SALIDA DE PATENTE OCT 2011 DESCENSO DE VENTAS 56% PRIMER TRIMESTRE 2012 SALIDA DE PATENTE MAR 2012 DESCENSO DE VENTAS 25% PRIMER TRIMESTRE 2012 R. Mullin, Chem. & Eng. News, 10 Dec. 2012, 15-20

EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES... CASO 1 2001 EN AGOSTO, BAYER HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA DE LIPOBAY.... (Rhabdomyolisis) EN SEPTIEMBRE, POR TEMOR AL ANTRAX, RECUPERO LO PERDIDO GRACIAS A CIPROFLOXACINO

EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES... CASO 2 2004 EN SEPTIEMBRE MERCK HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA DE VIOXX UN INHIBIDOR DE COX-2 (ANTIINFLAMATORIO) QUE PRODUCE AUMENTO DE RIESGO DE ATAQUE CARDIACO A FINALES DE AÑO, LA REVISION SOBRE PRODUCTOS ANALOGOS HA PRODUCIDO LA REVISION DE BEXTRA, UN PRODUCTO DE PFIZER Y HA FORZADO LA INTRODUC- CION DE INFORMACION ADICIONAL EN SUS RECOMENDACIONES

EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES... CASO 3 2005 GRIPE AVIAR Las acciones de Roche se dispararon. Mientras la compañía ha ido mejorando la síntesis entre 2005-2008

CONTROL POST MARKETING 2010 Antidabético oral lanzado en Europa en 2000 Disminuye resistencia a insulina en diabetes tipo II 2007-2010 estudios muestran indicios de que aumenta el riesgo cardiovascular. Sept. 2010 EMEA retira el producto del mercado FDA lo retira en 2011 B. Erickson , Chem. Eng. & News 26 Jul. 2009 C. Drahl, Chem. Eng. & News 26 Jul. 2010 El Pais, 29 Sept. 2010

D C B A Ag1 Ag2 Ag3 Ag4 MEDICAMENTOS GENERICOS FIN DE PATENTE DE A ANALOGOS MEJORADOS D C B A Ag1 GENERICOS Ag2 Ag3 FARMACO ORIGINAL Ag4

VIDA UTIL DE UN FARMACO.... O QUE SON LOS GENERICOS Gemfibrozilo (Warner-Lambert, 1978) regula trigliceridos en sangre Coste/año 1.038 $ LOPID Gemfibrozilo generico 156 $ A. Maureen Rouhi, Chem. Eng. News Sept 23 2002, p. 37

FARMACOS Y MEDICAMENTOS GENERICOS EN ESPAÑA “Catalogo de Especialidades Farmacéuticas” CGCOF (2005-10)

MERCADO FARMACEUTICO: GENERICOS EN EUROPA %CRECIMIENTO VENTAS 2000-1 GENERICOS MEDICAMENTOS GENERICOS %MERCADO Alemania 10 10 21,1 Austria 6 16 6,5 Belgica 9 123 2,6 Dinamarca 8 4 12,3 España 11 55 3,2 Francia 9 53 2,9 Holanda 10 7 12,1 Irlanda 20 17 6,4 Italia 14 291 0,5 Reino Unido 6 11 10,6 M. Rohui, Chem. & Eng. News, 23 Sept. 2002, pag 37

MERCADO FARMACEUTICO: % CRECIMIENTO MERCADO GENERICOS 2003 S. Class, Chem. & Eng. News, 6 Dec. 2004, pag 19

. PRODUCTOS QUE SALEN DE PATENTE 2010-2012 C. Harrison, Nature Rev. Drug Disc. 2011,10, 12-3

. PRODUCTOS QUE SALEN DE PATENTE 2010-2012 C. Harrison, Nature Rev. Drug Disc. 2011,10, 12-3

VENTAS DE PRODUCTOS QUE SALEN DE PATENTE 1000 M$ por ventas ultimo año 2005-2015 R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

CONTROL SOBRE GENERICOS 2010 Una inspección de las autoridades europeas (API committee of European Chem. Industry Council) revela que el fabricante falsificó los registros de producción y obliga a Acino a retirar lotes del producto por valor de 3,3M $ Genérico en Europa desde 2009 En USA sale de patente en 2011 Lo fabrica Acino en Suiza Compra el fármaco a Glochem,(India) 50 J. F. Tremblay, Chem. & Eng. News, 23 Ago. 2010, pag 23

COMPAÑIAS CON MAS VENTAS MERCADO FARMACEUTICO COMPAÑIAS CON MAS VENTAS (JUL 2011-JUN 2012) R. Mullin, Chem. & Eng. News, 10 Dec. 2012, 15-20

LAS MALAS PRACTICAS TIENEN CONSECUENCIAS... MULTAS FDA POR USOS OFF-LABEL Compañía Multa Fármacos Fecha TAP Pharm. P. 875 M$ Lupron Oct 2001 Pfizer (W.L.) 430 M$ Neurontin May 2004 Serono 704 M$ Serostim Oct 2005 Shering-P. 435 M$ Temodar Ago 2006 Cephalon 425 M$ Actig, Gabitril Provigil Sep 2008 Pfizer 2.300 M$ Bextra, Celebrex Sep 2009 Eli Lilly & Co 1.400 M$ Zyprexa Novartis 422 M$ Diovan, Exforge, Sandostatin… Sep 2010 Jesse C. Vivian, US Pharm. 2011;36,58-62.  

CONCLUSIONES EL MERCADO FARMACEUTICO SE ESTRUCTURA DE LA MANERA SIGUIENTE: 1) GRANDES MULTINACIONALES (CADA VEZ MAS GRANDES) EXPLOTAN “FARMACOS DE MARCA” INNOVADORES 2) EMPRESAS MAS PEQUEÑAS EXPLOTAN FARMACOS GENERICOS MAS CONSERVADORES (EMERGENTES) 3) EL DESARROLLO DE UN FARMACO INNOVADOR ES CADA VEZ MAS CARO Y ARRIESGADO, 4) LOS BIOFARMACOS, AREA EMERGENTE 5) LAS REACCIONES ADVERSAS Y EL PRECIO DE LOS NUEVOS FARMACOS, GENERAN MALA IMAGEN DE ESTA INDUSTRIA

2011 Cierra su centro de I+D en Sandwich (U.K.) lo que MEGALABORATORIOS 2011 Cierra su centro de I+D en Sandwich (U.K.) lo que implica perdida de 2.400 empleos Elimina 25% de los 4.400 empleos en su centro de Groton, Connecticut (USA) Cierra sus proyectos en: Centrándose en: Alergia y Medicina Neurociencias S. Respiratorio, Cardiovascular Medicina Interna Enf. Metabolicas y Endocrinas Oligonucleótidos Inflamacion e Inmunología Reparación tisular Oncología Antimicrobianos Vacunas R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

Lpath, ant. monoclonal uso oftalmológico MEGALABORATORIOS Acuerdos con: Lpath, ant. monoclonal uso oftalmológico Phylogica, descubrimiento vacunas peptídicas GlycoMimetics, candidato para crisis vaso-oclusivas Adquisición de: Excaliard Pharmaceuticals, desarrollo de farmacos para tratar fibrosis dermatologica. (ATORVASTATINA) LIPITOR SE HACE GENERICO R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

MEGALABORATORIOS

MEGALABORATORIOS 2011 5 aprobaciones FDA de nuevos productos Entre ellos: COMPARTIDO R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

International Chemical Investors Group MEGALABORATORIOS 2009 completó la compra de 2010 redujo 6300 puestos de trabajo 2011 Vende planta de péptidos en Boulder (Colorado) Comprada por International Chemical Investors Group R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

PROYECTO INVESTIGACION SOBRE RNAI 500 MILLONES DE $ INCLUYENDO MEGALABORATORIOS PROYECTO INVESTIGACION SOBRE RNAI 500 MILLONES DE $ INCLUYENDO 2007 331 M$ por tecnología de 2008 125 M$ por compra de 2011 Transfiere proyecto A cambio 10% acciones R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18