FARMACOLOGIA MOLECULAR …estudio y desarrollo de las estructuras moleculares tanto de las Drogas como Receptores. Interaccion Droga-Rec, Transduccion. Patologia. Terapeuticas molec y Perspectivas clinicas.

RECEPTORES FCOLOGICOS Son estruc. macromolecular (prot), localizados en la membrana o citoplasma o Nucleo. Ofrecen radicales libres xa unirse a sitios reactivos del ligando (drogas o sust fisiologicas) --→ modificaciones fisico-químicas celular→ efecto. FUNCIONES 1.Recibir y acoplar ligandos 2. Propagar al interior de celula mensajes químicos o eléctricos Dominio de unión Dominio efector

ESTRUCTURA del RECEPTOR. Son +proteínas. Ubicados + en membrana c. Dominio de unión Dominio efector

TIPOS DE RECEPTORES 1. Ionotrópicos o ligados a canales iónicos (Ca, Na, K y Cl). 2. Metabotropicos o acoplados a proteína G (GPCR): muscarinicos, adrenoR. 3. Ligados a kinasas 4. Nucleares, que regulan la transcripción génica. Na,K,Ca,Cl La secuencia de aa da la longitud de la cadena proteica, esta se inserta en el espesor de la memb formando contorsiones con hélices q` van del interior al exterior con asas tanto extra como intrac, distinta en c/R.

1. RECEPTORES IONOTROPICOS (CANALES IONICOS) Comandan los fenómenos de despolarización y repolarización. Funcionan a través de 3 vías: 1. Canales iónicos accionados x ligandos o R-dependientes 2. Canales iónicos voltage-dependientes 3. Regulados x 2dos mensajeros.

2. R. METABOTROPICOS o acoplados a proteína G (pG) LIGANDOS: Neurotransmisores, hormonas, factor de crecimiento, moleculas xa olor y luz, etc. -50% agentes Terap usan R acoplados a proteina G. Subunid. Α, β y γ Transmisión de la señal x activación de 2dos mensajeros: AMPc, GMPc, IP3, Ca, NO.

Premios Nobel de Química 2012. Más de un millón de euros El Nobel de Química premia los avances en dianas terapéuticas Robert J. Lefkowitz, a la izquierda, y Brian Kobilka, | El Nobel de Química ha premiado este año a los investigadores Lefkowitz y Kobilka por sus trabajos sobre el funcionamiento de los receptores acoplados de proteínas G, un campo de estudio que ha abierto la puerta a nuevas e importantes dianas farmacológicas.

3. RECEPTORES LIGADOS a KINASAS

4. RECEPTORES NUCLEARES La síntesis de proteínas esta codificada x el ADN La transcripción a ARNr esta controlada por mol llamadas factores de transcripción -Familia de factores de transcripción, son 48, sensibles a lípidos y Horm, responden al 10% de fcos e intervienen en el 60% de procesos metabólicos. R Nuclear es un complejo integrado x 4 módulos: -1ro es el N-terminal xa ligarse a otros fact de transcrip -2do es el dominio central xa reconocer y ligar al ADN -3ro es la region bisagra q permite la dimerizacion del R -4to es el dominio con C-term xa union a co-Recept y co-inductores.

INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR Puede existir en 2 diferentes estados de afinidad: Reposo y Activados. Xa q` exista respuesta fcolog, éste debe unirse a su R. La capacidad del Receptor xa atraer a “su” fco (ligando) y de este xa acercarse a “aquel” …… 1. AFINIDAD o ATRACCION. El Recept puede diferenciar su ligando y permitir la unión… 2. ESPECIFICIDAD Unión x enlaces: iónicos, hidrofobicos, puentes de H, f de Van der Waals (Reversibles); uniones covalentes (irreversibles).

3. ACTIVIDAD INTRINSICA. Es la interacción del fármaco con el R q` crea una respuesta !!. Perfecta sincronía geométrica entre fco-R. Emil Fisher “acople de una llave con su cerradura” 4. EFICACIA. Es la fuerza de la interacción entre los 2 actores, capaz de producir la respuesta tisular. Eficacia Intrínseca. En un tejido es 1 y en otros< de1.

FARMACOS: AGONISTAS. Los q` tienen afinidad, especificidad, activan los R y eficacia ANTAGONISTAS. Tienen afinidad, especificidad, pero NO activan al R y carecen de eficacia. Agonista Completo (eficacia de 1) Agonista Parcial (eficacia<1) Agonista Inverso (eficacia neg) Agonista Indirecto. Aquel q` produce liberación de mediadores químicos fisiológicos, a través de los cuales se expresa el efecto. Ejm. Serotonina-NA

RECEPTORES. Conceptos R. SILENTES. No generan respuesta, a pesar q` el fco tiene afinidad y especificidad. R. de RESERVA o DISPONIBLES. Los q` no intervienes en las resp fisiológicas o fcologicas, sino en condiciones de excepción. AUTORECEPTORES. Son los que funcionan xa recibir a los agonist indirectos y están ubicados en m. presinaptica. R. HUERFANOS.

Conceptos ACCION. Es la serie de cambios físicos y químicos que se realiza en el interior de la célula cuando la droga interactúa con el Receptor especifico. EFECTO. Es la Respuesta q` da la célula a esos cambios (acción). Es susceptible de ser visto y medido. EFICACIA. Es el efecto mx q` produce el fco (= > Act Int).

TRANSDUCCION DE SEÑALES Acoplamiento ligando-R = modificaciones fisico-quimicas de memb q` se comunican al interior y dan lugar a respuestas (efecto). En parte estos mensajes consisten en ↑ o ↓ la concentrac de sustancias llamadas 2dos mensajeros: 2dos mensajeros: Nucleosidos ciclicos (AMPc, GMPc) Ca, diacilglicerol, trifosfato de inositol, Ac araquidonico y NO. Modulan diversidad de funciones cel: potenc de m, sintesis y liberac de Nt, Perm Ionica, sintesis de proteinas, Contracc y relajac muscular. Teofilina aum AMPc = broncodilatac.

PATOLOGIA FUNCIONAL de los RECEPTORES Miastenia gravis. X depleción autoinmune (autoAc) de R nicotinicos en placa NM. Sd de feminizacion testicular. X deficiencia genética del R androgenico. Diabetes mellitus insulino-resistente. X depleción autoinmune de R insulinicos. Osteodistrofia hereditaria de Albright. X reducida expresión de las proteínas G.

PATOLOGIA FUNCIONAL DE LOS RECEPTORES Los síntomas del cólera. X parálisis funcional de las pG. Seudohipoparatiroidismo tipo Ia. X mutaciones de la pG alfa. Adenomas pituitarios secretores de GH. x ↑ de AMPc (x mutacion de sub alfa de la pG). Fracaso de salbutamol en el asma. X mutaciones en R Beta.

1.Relación entre estructura química y efecto farmacológico 2. Drogas con distinta estructura química pueden producir el mismo efecto farmacodinamico pero, actuando por mecanismos diferentes. Ejm. Atropina y papaverina. Drogas de estructura química semejante producen efectos semejantes. -De estructura distinta producen too efectos diferentes. Flias tranquilizantes, fenotiazinicos, etc.

Los isómeros ópticos de una droga tienen el mismo efecto fcodinamico, aunque varia la intensidad. Ejm las formas Levogiras y Dextrogiras de adrenalina contraen el musculo liso de los vasos.

(Efecto  o desaparece) Acciones reciprocas entre fármacos (Antagonismo y Sinergismo. Interacciones medicamentosas) Competitivo Competición. Unión del antagon al R es reversible y desplazado No competitivo ASA-*TxA2 = Antiagregan plaquetario Antagonismo (Efecto  o desaparece) Químico In vitro, al unirse 2 sustancias Ejm. dimercaprol-metales Farmacocinético El antagonista ↓la concent del agonista en el sitio de acción Fisiológico Los fcos producen acciones opuestas. Acth ↓la PA y Adrenalina ↑.

De suma De potenciación Sinergismo Es la + de los efectos individuales de las drogas q` se han combinado. Cuando las 2 drogas se unen a los mismos R. 10+20=30 Sinergismo De potenciación Cuando la resp fcologica es mayor que la suma de los efectos individuales. Se produce cuando las drogas se han unido a R diferentes. =40 ASOCIACIONES FCOLOGICAS > frec de reacc indeseable y < probabil de identificar la causante, USD, enmascarar cuadro clínico y dificultar el Dg. “Terapia de escopeta” o sintomática. Beneficiosas:

TIPOS de EFECTOS FARMACOLOGICOS Excitación (Acth-m.l)….. ESTIMULACION (Digital-corazón). INHIBICION (Atropina)…… DEPRESION (bb) … PARALISIS (sobredosis Bb). IRRITACION (excitación violenta de la función cel→ lesión anatómica, nitrato de plata)…. CORROSION (destrucción c). REEMPLAZO (sustitución con H externas). Ejm. Terapia de reemplazo hormonal en menopausea. ANTIINFECCIOSA (↓ o elimina agente infeccioso pero no afecta al huésped).

PERSPECTIVAS CLINICAS de la FARMACOLOGIA MOLECULAR Pqñas modificaciones en la estruc atómica de la molécula = fcos +selectivos,< tóxicos y efecto prl. A partir de un Agonista, las modific del radical fcologicamente activo van ↑ la intensidad del efecto hasta un mx, luego de lo cual las nuevas modif van ↓ hasta que se produce el efecto contrario. Ejm. Dopamina – NA – Ad – Isoproterenol – dicloroisoproterenol.