. Análisis de datos en los ensayos clínicos. El papel del programador estadístico Ferran Chuecos Statistical Programmer Almirall

Índice Ensayos clínicos. Desarrollo clínico Desarrollo clínico Estadística en los ensayos clínicos Programación estadística: Randomización, Programas de análisis y validación de los mismos

Desarrollo clínico

Desarrollo clínico Desarrollo Clínico Dossier El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia, seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos clínicos. Desarrollo Clínico Fase I Fase IIa Fase IIb Fase IIIa Fase IIIb Dossier Presentación a las agencias reguladoras Aprobación

Objetivos de las distintas fases

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico 28 clinical trials 20 Phase I Healthy volunteers: 351 3 Phase II Patients: 1,034 5 Phase III incl. long term safety trials Patients: 4,097

Ensayos clínicos

¿Qué es un ensayo clínico? Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001 Toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o los demás efectos farmacodiná- micos de uno o varios medicamentos en investigación y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios medicamentos en investigación, y/o de estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la elimina- ción de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

Definición práctica Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de una intervención o tratamiento en el estado de salud de un paciente o una población

Método científico y normativas ICH ICH Topic E 8 General Considerations for Clinical Trials 2.2 Scientific approach in design and analysis Clinical trials should be designed, conducted and analysed according to sound scientific principles to achieve their objectives; and should be reported appropriately. The essence of rational drug development is to ask important questions and answer them with appropriate studies. The primary objectives of any study should be clear and explicitly stated.

Fases de un ensayo clínico • Protocolo (Diseño) : Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo Preparación Fase Experimental : Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente seleccionado Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente randomizado Tratamiento : Último sujeto / paciente - Última visita último sujeto / paciente Cierre Base de Datos : Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados estadísticos preliminares / definitivos Informe Final : Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado (Clínica + Estadística) Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Cierre Base Datos - Resultados preliminares definitivos Informe Final Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento

Estadística en los ensayos clínicos

Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Tratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares definitivos Informe Final Apartados con Implicaciones estadísticas PROTOCOLO Apartados puramente estadísticos

Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo APARTADOS CON IMPLICACIONES ESTADÍSTICAS Objetivos Características Diseño Esquema de administración del fármaco Tipo de comparación principal (diseño estadístico Esquema de las visitas y evaluaciones que se van a realizar Variables APARTADOS PURAMENTE ESTADÍSTICOS Determinación del tamaño de la muestra Poblaciones a tener en cuenta en el análisis Métodos / modelos estadísticos

Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo. Objetivos Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación concreta Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento activo en la misma población Por tanto, las hipótesis a contrastar son: Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo

Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo. Variables Variable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables adicionales de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.) Variables farmacocinéticas Variables de calidad de vida Variables económicas

Estadística en los ensayos clínicos Estadística en los ensayos clínicos. Preparación de la fase experimental. Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras actividades Logística del estudio (Vendors, centros,…) Randomización Statistical Analysis Plan (SAP) Statistical Programming Plan (SPP) Statistical programs

Programación en los ensayos clínicos Programación en los ensayos clínicos. Preparación de la fase experimental. Randomización ¿Qué es randomizar? Randomización Wikipedia La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos. Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se les asigna. Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre

¿Por qué randomizar en un ensayo clínico? Programación en los ensayos clínicos. Preparación de la fase experimental. Randomización ¿Por qué randomizar en un ensayo clínico? evitar sesgos  definición purista enmascarar a los pacientes  definición práctica

Programación en los ensayos clínicos Programación en los ensayos clínicos. Preparación de la fase experimental. Randomización ¿Cómo randomizar? Protocolo aprobado (diseño del estudio) Número de pacientes Tratamientos Ratio de la randomización Número de pacientes asignados a cada tratamiento Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio de randomización ¿Reemplazos?

¿Cómo randomizar? ejemplo Programación en los ensayos clínicos. Preparación de la fase experimental. Randomización ¿Cómo randomizar? ejemplo Estudio paralelo, doble ciego 18 pacientes 2 tratamientos (Activo / Placebo) 2:1 12 activos / 6 placebos Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total) Sin reemplazamiento Paciente Tratamiento Bloque 1 Activo 2 3 Placebo 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Programación en los ensayos clínicos Programación en los ensayos clínicos. Preparación de la fase experimental. Randomización ¿Cómo randomizar? Generación de la asignación aleatoria. Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente (tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la asignación aleatoria. Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los investigadores por alguien externo al equipo.

Programación en los ensayos clínicos. Randomización ¡¡¡A tener en cuenta!!! Durante la fase experimental… Aperturas individuales del ciego (SAEs) Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim analyses) Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico. Tras la fase experimental… El ciego se mantiene siempre que: la base de datos siga abierta (queries pendientes) Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente análisis del estudio En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha tomado cada paciente del ensayo

Estadística en los ensayos clínicos. Fase experimental. Monitorización del estudio Entrada de datos Statistical Analysis Plan (SAP) Statistical programs Test Runs Identificación de los data erróneos y faltantes (missing) data y corrección de los mismos

General Considerations for Clinical Trials Estadística en los ensayos clínicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP). ICH Topic E 8 General Considerations for Clinical Trials 3.2.4 Analysis The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate for the objectives and design of the study, taking into account the method of subject allocation, the measurement methods of response variables, specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common problems including early study withdrawal and protocol violations. A description of the statistical methods to be employed, including timing of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

Características de un SAP Estadística en los ensayos clínicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP). Características de un SAP Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocolo Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticos Formato de las tablas, gráficos y listados Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y justificado de cara a las Autoridades

Estadística en los ensayos clínicos. Fase experimental Estadística en los ensayos clínicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP). Contenidos de un SAP Objetivos y diseño (estadístico) del EC Poblaciones de análisis Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de relevancia clínica Justificación del tamaño de la muestra Análisis estadísticos Interim analyses Tratamiento e imputación de los valores missing

Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Variables Ejemplo de definición clínica (protocolo): “Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los pacientes” Ejemplo de definición estadística (SAP): “Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3 meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”

Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Variables Variable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables adicionales de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.) Variables farmacocinéticas Variables de calidad de vida Variables económicas ¡Las del protocolo!

Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Variables Principales Normalmente, una sola variable (de eficacia) Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en relación con el objetivo principal del EC Su elección se debe justificar en el protocolo El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable principal Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser: Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio Variables que se refieren a objetivos secundarios El papel de las variables secundarias en la interpretación de los resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su número debe ser limitado.

Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Variables de seguridad Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase III del desarrollo (seguridad a largo plazo) Datos de seguridad comúnmente recogidos: Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos) Signos vitales Acontecimientos adversos Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario) utilizada

Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Otras variables de un EC Variables de Farmacocinética: AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2…. Fase I: absorción, semivida y MDT Variables de calidad de vida y farmacoeconomía: Fases III-IV del desarrollo Pueden ser variables de soporte para el registro

Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Análisis descriptivo El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir las variables analizadas Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de variable: Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE) Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil, min.,max. Vars categóricas: frecuencias y porcentajes Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la distribución Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas (por grupos, subgrupos, etc.) Cualquier variable es analizada descriptivamente

Generalmente solo para variables de eficacia… Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Análisis inferencial en el SAP Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no paramétricas, etc.) Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos empleados (tipo, características y variables) Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas) Generalmente solo para variables de eficacia… … y obteniendo una ‘p’

Estadística en los ensayos clínicos. SAP Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Análisis inferencial en el SAP El valor de un ‘p-valor’… Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es FIABLE el resultado comparado con su variabilidad No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del resultado (efecto) observado Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO: la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Valores faltantes ¿Qué hacer con datos faltantes? Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios Interpolación linear Modelos mixtos para medidas repetidas Para datos censurados debido a abandonos Utilizar únicamente los valores disponibles Last Observation Carried Forward (LOCF) Baseline Observation carried Forward (BOCF) Estimar los valores (media, mediana, tendencia…) Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for Repeated Measures, MMRM)

Estadística en los ensayos clínicos. SAP Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa? ICH E9 (5.3) La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos No existe un único método para solucionar el problema Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es recomendable EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials (last draft document, March 2009) Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”

Programación Estadística. Programas de análisis

Programas de análisis estadísticos ¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos? La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’ requeridos en un ensayo clínico. Tablas Gráficos Listados Bases de datos de análisis

Programas de análisis estadísticos Creación de los programas de análisis estadísticos Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas: Protocolo / SAP CRF / CRF anotado Base de datos Lista de aleatorización Café

Programas de análisis estadísticos Creación de los programas de análisis estadísticos El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1) El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value. El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

Programas de análisis estadísticos Creación de los programas de análisis estadísticos La base de datos original tiene un formato de este tipo…

Programas de análisis estadísticos Creación de los programas de análisis estadísticos Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a (llorar) programar… y generar la siguiente tabla… … suerte del café

Programas de análisis estadísticos Creación de los programas de análisis estadísticos Drug name Protocol code: X/xxxxx/YY ________________________________________________________________________________________________________________ Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF). Descriptive statistics. Intention-to-treat population. ______________________________________________________________________ Active Placebo Visit Statistic (N=616) (N=210) Baseline n 616 210 Mean (SD) 1.410 ( 0.513) 1.388 ( 0.511) SE 0.021 0.035 95% C.I. ( 1.370, 1.451) ( 1.318, 1.457) Median 1.343 1.345 (Min, Max) ( 0.475, 3.260) ( 0.350, 2.825) Day 2 n 605 209 Mean (SD) 1.488 ( 0.536) 1.413 ( 0.534) SE 0.022 0.037 95% C.I. ( 1.445, 1.531) ( 1.341, 1.486) Median 1.430 1.295 (Min, Max) ( 0.465, 3.625) ( 0.315, 3.240) Week 1 n 610 209 Mean (SD) 1.444 ( 0.519) 1.388 ( 0.529) SE 0.021 0.037 95% C.I. ( 1.403, 1.486) ( 1.316, 1.460) Median 1.418 1.300 (Min, Max) ( 0.530, 3.395) ( 0.300, 3.105) Week 4 n 616 209 Mean (SD) 1.434 ( 0.517) 1.378 ( 0.522) SE 0.021 0.036 95% C.I. ( 1.393, 1.475) ( 1.307, 1.449) Median 1.398 1.320 (Min, Max) ( 0.405, 3.455) ( 0.300, 3.050) Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy) MEDICAL DIVISION/STATISTICS ALMIRALL

Programas de análisis estadísticos Características de los programas de análisis SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el mismo programa (y en inglés) Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras entradas son opcionales) Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos Los programas deben estar agrupados por tipo de output Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.

Programas de análisis estadísticos Creación de los programas de análisis estadísticos El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1) El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value. El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

Programas de análisis estadísticos Creación de los programas de análisis estadísticos El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1) El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value. El CRF, la base de datos El programador estadístico dice: proc means data=spiros; var traf; where timing in (23,24); by trd1; Run;

Programas de análisis estadísticos Validación de los programas de análisis Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo? Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico. Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en cuenta Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables Dedos y miradas en caso de malos resultados El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’ … Muchas posibles fuentes de error

Programas de análisis estadísticos Validación de los programas de análisis Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar los programas informáticos Validación, NO verificación PhUSE define validación de la siguiente manera: “is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or justifiability: being at once relevant and meaningful” La verificación ‘asegura’ la verdad.

Programas de análisis estadísticos Objetivos de la validación Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen Manipulación de los datos: variables bien derivadas Resultados sin errores

Programas de análisis estadísticos Como validar Riesgo controlado: Programas / macros estándar. Revisiones ‘on-line’. Revisiones ‘externas’ Código defensivo. … Y si no, pues siempre queda una versión 2

Programas de análisis estadísticos Como validar Tipos de validación: Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables clave o para las tablas específicas de un estudio. Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas ‘estándar’. ‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

Programas de análisis estadísticos Cuando validar Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio Antes de cada output: el método más eficiente y … caro ¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un conjunto de datos nuevo? Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe final) ¿qué pasa con todos los datos intermedios?

Estadística en los ensayos clínicos. Cierre de la base de datos Entrados todos los datos y corregidos los errores Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la Poblaciones de Análisis (Analysis Populations): Safety (Seguridad) Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT) Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP) Apertura del ciego Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

Informe estadístico Descripción de los resultados de los análisis estadísticos Apartados: Resumen Introducción Metodología estadística utilizada Poblaciones del estudio Resultados Conclusiones Referencias Tablas, análisis estadísticos y gráficos La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca clínica

¿Preguntas?