DR. RAUL ROBERTO ORELLANO PROFESOR ADJUNTO SEMIOLOGIA CLINICA FACULTAD DE MEDICINA DE ROSARIO ESPECIALISTA EN CLINICA MEDICA Y CARDIOLOGIA FUNCION Y DISFUNCION ENDOTELIAL OXIDACION Y ANTIOXIDACION

FUNCION Y DISFUNCION ENDOTELIAL OXIDACION Y ANTIOXIDACION

El endotelio es una capa de células que recubre todos lo vasos sanguíneos, los vasos linfáticos, las cavidades cardiacas, los cuerpos cavernosos y la cámara anterior del ojo. Se orientan en su eje mayor en el sentido del flujo sanguíneo. Intervienen en los procesos de embriogénesis, histogénesis, organogénesis, cicatrización, angiogenesis y metástasis.

Tiene una función importante en la defensa del huésped e interviene como organizador en trece estructuras anatómicas. Estas son la barrera alveolocapilar, la placentaria, la hepática, la glomerular, la hematoencefalica, lahematonerviosa, lahematoliquido cefaloraquideo, la hematoretiniana y hematoacuosa, la hematotesticular, la hematoesplenica, la hematotimica y la hematopoyetica

Es la estructura inmunológica mas grande del organismo. Su peso supera al del hígado, mide mas de m2 y regula el transito de m3 de sangre en 24hs. Sintetiza, almacena y libera sustancias que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. Es una paraneurona.

Es la piel interior del organismo humano. Regula la permeabilidad capilar, el metabolismo de las lipoproteínas y el envejecimiento tisular, interviene en todos los procesos patológicos y fisiológicos y para lograrlo sintetiza una serie de sustancias con funciones vasoactivas y hormonales.

Produce citoquinas neuropeptidos, neurotransmisores, factores de crecimiento, molecular de adherencia y receptores de membrana. El recubrimiento endotelial tiene funciones vasoconstrictoras y vasodilatadores, procoagulantes y anticoagulantes, proinflamatorias y antiinflamatorias. Inhibe el crecimiento celular y favorece o detiene la angiogenesis.

Mantiene la sangre liquida que esta en contacto con la pared por un lapso de tiempo prolongado. Produce sustancias anticoagulantes que logran este estado. Pero también produce sustancias llamadas citoquinas que estabilizan los coágulos produciendo trombosis al sintetizar inhibidor del activador del plasminigen 0-1, factor tisular, interleuquina 1 y factor de necrosis tumoral alfa.

El endotelio en el ritmo circadiano sanguíneo a la mañana temprano es mas pegajoso o adhesivo. Aumenta la actividad del plasminogeno (PA-1) disminuyendo su actividad fibrinolitica. Coincide en el horario con el aumento de la actividad simpatica y la agregación plaquetaria. Se cree que estos cambios reologicos son los que producen con mas frecuencia los accidentes cardiovasculares y cerebrovasculares durante las primeras horas de la mañana.

El endotelio por intermedio de mediadores químicos produce el mantenimiento del tono arterial dilatado en la proporción exacta para conservar la presión arterial en valores normales y permitir una correcta perfusión tisular. Sintetiza y secreta el factor antes conocido como de relajación dependiente del endotelio y que ahora se sabe que es el oxido nítrico.

Es una sustancia gaseosa sintetizada en el interior del endotelio a partir del substrato L Arginina. Actúa sobre el musculo liso arteriolar provocando su relajación, también sobre el musculo cardiaco provoca relajación. Sobre las plaquetas produce un efecto antiadhesivo y sobre el mismo endotelio produce su citorelajacion y aumenta su impermeabilidad selectiva. Es catalizado por la enzima NO sintetasa

El estimulo físico de mayor acción para liberar oxido nítrico es la presión de rozamiento o fuerza tangencial sobre el interior de las paredes arteriales y que se genera a causa de la presión arterial. La disfunción endotelial inactiva al ON y aumenta la producción de radicales libres. Hay proliferación celular en aumento que la conduce al estrés oxidativo.

La ateroesclerosis es una patología del árbol arterial que se caracteriza por el deposito e infiltración de sustancias lipidicas en el interior de las paredes de los vasos de mediano y grueso calibre.

Se produce por la entrada de LDL oxidadas provenientes del plasma circulante junto a linfocitos T y neutrofilos. Los glóbulos blancos que no reconocen a los lípidos introducidos producen una reacción inflamatoria local intensa. Comienza la fagocitosis y esta da como resultado el inicio de la formación de una placa espumosa intrapariental.

También se multiplican las células musculares adyacentes que migran hacia el musculo liso arteriolar aumentando su tono y grosor produciendo una mayor vasoconstricción periférica.

El termino ateroesclerosis proviene de los vocablos griegos “athero” ( pasta ) y “skleros” ( duro, piedra ) no proviene de “arteros” ( arteria ). Es la enfermedad que produce mayor numero de muertes cardiovasculares en el mundo occidental. Se asocia siempre a un estilo de vida poco saludable y recomendable.

El desarrollo precoz de la placa lipidica depende de factores diversos como son el daño endotelial, liberación de células inflamatorias, producción exagerada de factores de crecimiento, aparición de moléculas de adherencia plaquetarias, metaloproteinasas y selectinas.

Regula las funciones de migración, reclutamiento, proliferacion, síntesis lipidica y proteica, tono vasodilatador y coagulación intravascular. Un excesivo remodelamiento del tejido conectivo produce una inestabilidad de la placa y posterior ruptura de la misma volcando su contenido trombolico dentro de la corriente sanguínea.

La hipertensión arterial sistémica produce fuerzas de compresión sobre el interior de las paredes rompiendo el frágil endotelio. La hipercolesterolemia o aumento del nivel de colesterol en sangre eleva las lipoproteínas LDL oxidadas de baja densidad y disminuye las lipoproteínas HDL de alta densidad que retiran el colesterol de los tejidos y lo envían al hígado para su posterior metabolismo.

La diabetes mellitus contribuye a producir ateroesclerosis generalizada a expensas de lesiones en la macro y microcirculacion. El tabaquismo incorpora sustancias toxicas arteriales como la nicotina que lesiona la pared arterial y aumenta la vasoconstricción. La vida sedentaria contribuye también a las lesiones endoteliales aumentando los procesos inflamatorios intraarteriales. La obesidad contribuye de una manera importante a mantener activos todos los mecanismos que producen lesiones a todo lo largo del aparato cardiovascular.

Las hormonas sexuales masculinas son proaterogenicas mientras que los estrógenos femeninos protegen de la ateromatosis. Después de la menospausia este efecto beneficioso se pierde. El alcohol en exceso y sobre todo en forma continuada también es un factor importante para contribuir al proceso de lesiones endotelial generalizada. El estrés es tal vez en la actualidad el factor mas negativo que enfrenta la toda la humanidad, contribuye y mantiene todos los factores negativos del estado de vida inadecuado.

La ateroesclerosis es un proceso inflamatorio crónico en las paredes de los vasos arteriales en respuesta de una agresión sobre el endotelio. Se desarrolla dentro de la capa intima arterial donde se forman las placas lipidicas de los ateromas. Los factores de riesgo provocan desgarros en el endotelio que abren paso a la introducción de sustancias grasas con posteriores lesiones inflamatorias. Estas crecen hacia en la luz de los vasos y producen obstrucciones al flujo sanguíneo.

Cuando las partículas de LDL oxidadas están elevadas y penetran en el interior de las capas arteriales las células de la pared interpretan este deposito como una invasión y se excita el sistema inmune provocándose un estado inflamatorio local. Los neutrofilos que penetran también a fagocitar las partículas de LDL dan lugar al comienzo de la placa espumosa.

Esta inflamación forma una placa ateromatosa de constante crecimiento dentro de la pared y luego hacia la luz arterial. Conforme esta avanza se produce un estrechamiento o estenosis de la arteria, inicialmente parcial hasta evolucionar a una completa obstrucción. Las placas pueden ser estables o inestables. Pueden ser frágiles y fáciles de romper. Pueden ser duras o estables. Pueden formar un trombo o sangrado y desprenderse de la pared arterial provocando embolias sanguíneas o lipidicas.

Se da comienzo también a los fenómenos de síntesis y remodelación proteica en cualquiera de los órganos en donde existe endotelio. Se producen sustancias oxidativas que neutralizan la acción de las antioxidativas.

El endotelio tiene una función antitrombotica y fibrinolitica porque produce prostaciclinas antiagregantes y sintetiza y secreta el activador del plasminógeno tisular. Si el efecto antiadhesivo falla las plaquetas forman trombos arteriales que llegaran a poder interrumpir el flujo de sangre. Se producen desde el endotelio sustancias que lisan y destruyen el coagulo ( plasminógeno )

Si el trombo no es destruido el endotelio induce la formación de nuevos vasos, fenómeno conocido como neoangiogenesis y provoca además la dilatación de las arterias existentes por su propiedad vasodilatadora.

La relación entre plaquetas, endotelio y factores de coagulación plasmáticos tiende a mantener el equilibrio hemostático que se conoce como hemostasia. El desequilibrio en cualquier sentido producirá hemorragias o trombosis.

Si existe disfunción endotelial se produce mayor adhesión de plaquetas y glóbulos blancos en la superficie vascular, produciéndose hiperplasia de la intima. En estos sitios se produce contracción de la musculatura lisa del vaso por acción del tromboxano A2 y la serotonina.

Este hecho estimula la proliferación y migración de células del musculo liso arterial por acción del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

Respecto al papel del endotelio y su función de inmunidad y defensa del organismo permite que los neutrofilos y los macrofagos puedan atravesarlo respondiendo a estímulos quimiotacticos tisulares.

Las patologías que más se producen por disfunción endotelial son la cardiopatía coronaria isquémica, la encefalopatía vascular obstructiva con ictus o trombosis cerebral y cerebelosas y las hemorragias por ruptura de microaneurismas en las mismas estructuras. La claudicación intermitente en las arterias de los miembros inferiores lleva a un cuadro de máxima gravedad como es la obstrucción arterial isquémica aguda.

La disfunción eréctil es la causa del mayor numero de impotencia sexual en el hombre. La colitis isquémica se ve dentro de las arterias de los intestinos. El aneurisma de aorta torácica y abdominal puede llevar a un cuadro de disección aguda.

Sustancias oxidantes y antioxidantes. INFLAMATORIAS: citoquinas y quimiosinas. PROTROMBOTICAS: activador del plasminogeno e inhibidor del activador del plasminogeno. OXIDATIVAS O RADICALES LIBRES: sustancias ERO xantinooxidasa y mieloperoxidasas. ANTIOXIDATIVAS: superoxidosintetasa, glutationperoxidasa y catalasas.

FACTORES DE CRECIMIENTO: citosinas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, interferon gamma, interleucinas y factor alfanecrotico tumoral. ALTERACION EN LA MODULACIONDEL ON: disminución de bradicinina y prostaglandinas. ALTERACION SOBRE EL “S R A A” RESISTENSIA A LA INSULINA: esta aumentada. AUMENTO DE FACTORES VASOCONSTRICTORES: angiotensina II, endotelina I y tromboxano. ALTERACION EN EL SISTEMA CALICREINA-QUININA.