HORMONAS HIPOTALAMICAS HORMONAS producidas en el SNC (hipotálamo) xa la Regulación: - homeostática, -del crecimiento, -metabolismo, -reproducción, -respuesta al estrés y otras.

Relación anatómica entre Hipot-Hipofis Conexión entre SNC con la periferie. Sistema porta Hipotal-adenoHipofisiario. Hipotalamo secreta Hormonas o factores inhibidores o liberadores de la sec de hormonas en Adenohipofisis y, hormonas (Oxit y HAD) para Neurohipofisis.

HORMONAS HIPOTALAMICAS GHRH o Somatocrinina GHIH o Somatostatina GHRPs (Peptidos liberadores de GH), GH-relina PACAP (Peptido inductor secrecion de GH y PRL) GnRH. (H liberadora de gonadotropinas: FSH y LH) TRH (H liberadora de TSH y PRL) CRH (H liberadora de corticotropina o ACTH) Dopamina o PIF (H inhibidora de liberac de PRL) 9. Vasopresina u HAD y 10. Oxitocina

HORMONAS HIPOTALAMICAS Localizacion anatomica de los grupos neuronales: GHRH y GnRH - Nucleo infundibular (N arcuato y ventromedial). GHIH y TRH - sistema periventricular. CRH - neuronas parvo ventriculares. Dopamina - Nucleos tubero-infundibulares. Vasopresina y oxitocina - neuronas de Nucleos Supraoptico y paraventricular.

1. GHRH (HORMONA LIBERADORA de la HORMONA DE CRECIMIENTO o SOMATOCRININA. N infundibulares=GnRH) Estimula a c. somatotropas50% (estimula adenilciclasa---AMPc y Ca citosolico) en adenohipofisis  sintesis y liberacion GH. -Especificidad (No accion en otras especies).

GHRH Presente en: Adrenales

GHRH Natural: Vida ½ de GHRH iv. es 7min. Mejor x infusion continua. Análogos: GHRH-40, GHRH-44, GHRH-29 (Sermorelina). Potencia 300 i.v., 10sc., 1intranasal.

GHRH USOS: Dx: Deficit de GH es hipotalamica o hipofisaria? Sermorelina 1mg/kg. Dosis unica en bolo. Valorac c/15min x 4veces. + es  30ng/ml. Tx: Niños talla baja x deficit de GH de disfuncion hipotalamica!. GHRH-29: 0.03mg/kg/d, s.c.

Dolorosa inyección, Enrojecimiento facial EFECTOS INDESEABLES Dolorosa inyección, Enrojecimiento facial CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad, cierre de epifisis, neoplasias activas. No establecido en embarazo y lactancia. No usar junto con glucocorticoides x` inhibe el crecimiento esperado Valorar funcion tiroidea!

1.1. GHRPs (PEPTIDOS LIBERADORES de HORMONA de CRECIMIENTO) Natural, es la GH-relina - Sintetizada en N. arcuato. - Libera too PRL e insulina y actividad orexgena. - Su actividad liberadora de GH bloqueada x: glucosa, ac. grasos, glucocorticoides, somatostatina exogena. >Sinteticos (derivados de encefalinas: GHRP-a, GHRP-2, GHRP-6 y hexarelina), estructuralmente diferentes a GHRH, actuan R especificos en Hipot e Hipof.

acromegalia anorexia nerviosa La actividad liberadora de GH dependiente de GHRPs NO es afectada x antagonistas de los R opiaceos, pero SI es bloqueada x Glucosa, Ac grasos, glucocorticoides, y se mantiene en: acromegalia hipertiroidismo. anorexia nerviosa

USOS: En niños con talla corta idiopática. + estrógenos Px y Tx osteoporosis en mujeres senectas. En animales altera perfil lipidico favorable.

2. GHIH SOMATOSTATINA o SRIH Presente too en: Sistema periventricular células C células D mucosa intestinal retina 2.2. Analogos sinteticos de GHIH o Somatostatina (octeotrides y lanreotida)

2. GHIH o SRIH O SOMATOSTATINA ACCIONES: INHIBE directamente la secrecion de GH. Antagoniza la accion secretagoga de GH-relina. Antagoniza indirectamente secrecion (no sintesis) de GHRH. INHIBE secrecion basal y estimulada de TSH.

SRIH too INHIBE liberación de Serotonina y Hormonas peptidicas: insulina motilina, glucagón, VIP colecistocina secretina gastrina péptido pancreático

- Inhibidor liberacion de GH y Hormonas G-I Limitado x GHIH O SOMATOSTATINA USO CLINICO: - Inhibidor liberacion de GH y Hormonas G-I Limitado x - corta vida ½ (1-3 min), - no selectivo - hipersecrecion de rebote. X eso …. octreotide y lanreotide…

2.2. Análogos sintéticos de GHIH (octeotrides y lanreotida) 1. OCTEOTRIDE. Ventajas a GHIH: > potencia (85v). > estabilidad metabolica x >resistencia a degradacion metabolica. <volumen de distribucion, < indice de aclaramiento = vida ½ larga (80min) = accion +duradera. No hipersecrecion de rebote.

Analogos sinteticos de GHIH 1. Octeotride USOS: 1. Tx de hipersecrecion de GH (acromegalia), Alivian SS: cefalea, sudoracion y artralgias. 2. Tx Sd Carcinoide: Mejora diarrea, broncoespasmo, enrojecimiento y crisis vasomotoras.

Síndrome de diarrea acuosa USOS 3. TX de tumores secretores Insulinoma Glucagoma Gastrinemia vipoma, nesidioblastosis Síndrome de diarrea acuosa

Analogos sinteticos de GHIH, Octeotride 5. TX diarrea del diabetico. x reabsorcion intestinal de agua. 6. Sd. resistencia hipofisaria de H. tiroideas x’ inhibe secreción de TSH. 7. Sd. produccion ectopica de corticotrofina. 8. Efecto analgesico en cefaleas. Uso en hemorragias G-intestinales, pancreatitis, diabetes tipo I.

Analogos sinteticos de GHIH, Octeotride USOS. En DIAGNOSTICO: Octreoscan (Gammagrafia) xa tumores neuroendocrinos. Octeotride marcado con material radiactivo x afinidad a R peptidicos de cel de tumores neuroendoc. Gastrinomas, VIPomas, glucagonomas, somatostatinomas, etc.

dolor abdominal Dispepsias EFECTOS COLATERALES Octeotride N-v dolor abdominal Dispepsias Flatulencia depresivo de la motilidad y secreción Gastro-Int. colelitiais Hiperglucemia niveles  de carotenos.

Analogos sinteticos de GHIH 2. Lanreotida >inhibicion xa GH. USO en: 1) hipersecrecion de GH y 2) tumores carcinoides. EFECTOS ADVERSOS: =otros: G-I, litiasis biliar y metabolismo hidrocarbonado. Dolor abdominal, diarrea, meteorismo y nausea.

3. GnRH (HORMONA LIBERADORA de GONADOTROFINAS) En nucleos hipotalamicos infundibulares (arc y ventromed)=GHRH y placenta. ACCION: Regula la produccion y secrecion de FSH y LH en adenohipofisis. Hormonas y Factores afectan GnRH: -Noradrenalina (↑) -Dopamina, GABA, encefalinas, histamina, serotonina, Acth, ejercicio, estres, perdida de peso () = amenorrea x supresion de FSH y LH. y ventromedial

ANALOGOS de GnRH. AGONISTAS ANTAGONISTAS Cetrorelix (potencia +200v y > vida ½ de GnRH natural 3-6 m) Hidrocloruro de Gonadorelin. Acetato de Leuprolide (Lectrum 3.75mg) Acetato de Histrelin Decapeptil acetato de Nafarelin Acetato de Goserelin. ANTAGONISTAS (inh sintesis y liberacion de gonadotropinas). Cetrorelix Ganirelix, abarelix, iturelix

Hipogonadismos hipogonadotroficos (niveles FSH y LH). 1. ANALOGOS agonistas de GnRH (Gonadorelin, leuprolide, histrelin, nafarelin, goserelin) Uso Diagnostico: Pctes deficiencia de Gonadotrofinas, hipot o hipofisaria? (Gonadorelin, 100mcg sc o iv. Valorac FSH y LH en 2h, +doble de valor basal). Uso Terapeutico: Hipogonadismos hipogonadotroficos (niveles FSH y LH). Resultados: -en H: espermatogenesis y testosterona; -en M: ciclicidad menstrual y ovulacion, embarazo.

Cáncer de próstata E-dependiente Agonistas de larga acción = supresión de la función ovárica Pubertad precoz verdadera Cáncer de próstata E-dependiente Suprimen síntesis y liberación de FSH y LH Cáncer de seno E-dependiente Se usan: Endometriosis Leiomioma uterino Hirsutismo Sd. Ovarios poliquisticos

En mujeres con HIRSUTISMO severo Suprimen la producción de andrógenos ováricos en Sd ovario poliquístico.

Tratan la disfunción hipotálamo hipofiso gonadal en el síndrome de supresión de esteroides metabólicos. Nafaralina nasal

Inhiben la estimulación de la secreción de LH Reducen los niveles de testosterona en 2 o 3 semanas en hombres Cáncer de seno estrógeno dependiente y cáncer de próstata

GnRH Agonists: Label Change - Increased Risk of Diabetes and Cardiovascular Disease (Update) Oct. 2010  ISSUE: Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) agonists will have new safety information added to the Warnings and Precautions section of the drug labels. This new information warns about increased risk of diabetes and certain cardiovascular diseases (heart attack, sudden cardiac death, stroke) in men receiving these medications for the treatment of prostate cancer.   BACKGROUND: GnRH agonists are approved to treat the symptoms (palliative treatment) of advanced prostate cancer. The benefits of GnRH agonist use for earlier stages of prostate cancer that have not spread (non-metastatic prostate cancer) have not been established. FDA’s notification to manufacturers of GnRH agonists to add this safety information is based on the Agency’s review of several published studies. Most of the studies reviewed by FDA reported small but statistically significant increased risks of diabetes and/or cardiovascular events in patients receiving GnRH agonists. RECOMMENDATIONS: Healthcare professionals should evaluate patients for risk factors for these diseases and carefully weigh the benefits and risks of using GnRH agonists before determining appropriate treatment for prostate cancer. Patients who are receiving treatment with GnRH agonists should undergo periodic monitoring of blood glucose and/or glycosylated hemoglobin (HbA1c). Healthcare professionals should also monitor patients for signs and symptoms suggestive of development of cardiovascular disease and manage according to current clinical practice

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Análogo de la hormona liberadora de gonadotropina agente antiendometriótico antineoplásico inhibidor de gonadotropina. Tratamiento de anemia debido a leiomiomas uterinos: La leuprorelina administrada junto a un tratamiento con suplemento de hierro está indicada para la mejora hematológica previa a cirugías de pacientes con anemia causada por leiomiomas uterinos (fibromas). Debido a que algunos pacientes responden sólo a la terapia con suplementos de hierro antes de iniciar la terapia con leuprorelina debe considerarse un periodo de prueba de un mes de tratamiento con hierro. Si la respuesta al tratamiento con suplemento de hierro es inadecuada debe agregarse al tratamiento la leuprorelina. Tratamiento del carcinoma de próstata: La leuprorelina está indicada para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado especialmente como una alternativa a la orquiectomía o de la administración de estrógeno. Tratamiento de endometriosis: La leuprorelina está indicada para el manejo de endometriosis incluyendo alivio del dolor y reducción de las lesiones endometrióticas. Tratamiento de la pubertad precoz central: La leuprorelina está indicada para el tratamiento de la pubertad precoz central (PPC idiopática o neurogénica) en niños con comienzo de características sexuales secundarias antes de los 8 años en niñas y de los 9 en niños. Antes de la iniciación de la terapia con leuprorelina el diagnóstico clínico debe ser confirmado por una respuesta prepuberal a una prueba de estimulación a gonadorelina y por la edad ósea que está avanzada por lo menos un año respecto de la edad cronológica. El diagnóstico de PPC debería ser confirmado antes de la iniciación del tratamiento con leuprorelina por la medida de esteroides sexuales séricos medida peso y niveles de gonadotropina basal y por respuesta a las pruebas de estimulación a gonadorelina imágenes diagnósticas de cerebro (incluyendo pituitaria e hipotálamo) y realización de exámenes ultrasónicos pélvicos. Antes de comenzar el tratamiento con leuprorelina para PPC es especialmente importante confirmar que el paciente está dispuesto a cumplir con los requerimientos de dosis y la frecuencia de monitoreo requerida por el médico durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento para asegurar que la supresión de la función pituitaria gonadal es rápida. Tratamiento del cáncer de mama metastático hormonodependiente en la mujer premenopáusica cuando se necesita una supresión de la función ovárica.

2. ANALOGOS Antagonistas GnRH Desplazan a GnRH de sus R x >afinidad. SUPRIMEN sintesis y liberacion de FSH y LH y.. reduccion de esteroides gonadales. USOS: pubertad precoz, Sd. McCune-Albright, fertilizacion asistida. - Ca prostata, -Ca seno, - Endometriosis, leiomioma. - Contraceptivos en hombres.

EFECTOS INDESEABLES a largo plazo (+ 6 meses de uso) 2. ANALOGOS Antagonistas GnRH EFECTOS INDESEABLES a largo plazo (+ 6 meses de uso) MUJER:=menopausia Oleadas de calor Sequedad y atrofia de mucosa vaginal Balance de Ca negativo Alteración metabol lipídico Se relacionan con el efecto farmacológico buscado, ↓ niveles de hormonas gonadales HOMBRE: Perdida libido espermatogéne Otros: Dermicas, abscesos esteriles, alteraciones comportamiento, desarrollo fisico eunucoide, angina, IAM, efecto – densidad mineral osea.

2. ANALOGOS Antagonistas GnRH USOS: Leuprolide en ñas con Sd. Mc-Cune-Albright. Nafarelina, leuprolide o goderelin en ENDOMETRIOSIS x que inducen hipog-hipoestrogenico. Leuprolide en HIRSUTISMO: x androgenos ovaricos (Sd ovarios poliquisticos). En MIOMAS, disminuye el crecimiento. Para “castraciones” clinicas: en Ca de prostata y Ca seno estrogenos-dependiente. Anticoncepcion masculina?.  hipogonadismo oligospermia y azoospermia (suppl testosterona).

ANALOGOS Antagonistas GnRH Reproduccion asistida x hiperestimulacion ovarica. Uso en miomas uterinos y Ca de ovario dependientes de Estrogenos.

3.1. ANTAGONISTAS SINTETICOS de GnRH (cetrorelix, abarelix, iturelix y ganirelix) EFECTOS ADVERSOS: Cefalea, reaccion local (eritema, prurito, hematoma o dolor) fatiga, oleadas de calor. NO teratogenicos.

4. TRH TIROTROFINA u HORMONA LIBERADORA DE TSH En: encefalo, medula espinal, tracto G-I, pancreas, retina, placenta, leche, prostata, testiculos, epididimo y vesiculas seminales.

Estimulación de síntesis y liberación de TSH y PRL. TRH FUNCIÓN Estimulación de síntesis y liberación de TSH y PRL. PRL FUNCIÓN NO ENDÓCRINA Neurotransmisor excitatorio: actividad motora, actividad simpática periférica, hipertensión, taquicardia, diaforesis o nausea.

TRH USO DIAGNOSTICO: Insuficiencia hipofisaria? Medir TSH antes y despues. Estudiar reserva y secrecion de PRL. Diferenciacion depresion: unipolar o bipolar?. Adm TRH/TSH. Bipolar=PRL USOS TERAPEUTICOS. En deficit lacteo x PRL. En Sd depresivos, esclerosis lateral amiotrofica, shock septico o medular por trauma.

Efectos indeseables a la administración de TRH Nausea transitoria Cefalea moderada Ocasionalmente, crisis de hipertensión enrojecimiento Oleadas de calor Tenesmo vesical

5. CRH o corticoliberina (HORMONA LIBERADORA de CORTICOTROFINA) En: Núcleos hipotalámicos: paraventriculares, supraótico e infundibular, tálamo pulmón hígado Corteza y medula adrenal estómago páncreas duodeno placenta

1. Estimula a Hipófisis → liberación ACTH. ACCIONES de la CRH 1. Estimula a Hipófisis → liberación ACTH. Estimula liberación de beta endorfinas, beta lipotrofina, MSH, y otros péptidos generados a partir de pro-opiomelanocortina Efectos extrahipofisarios: Activación de sistemas biológicos encefálicos en respuesta al estrés.

CRH USOS Diagnostico: Determinar nivel de daño hipofisis-adrenal?. Determinar riesgo recurrencia post-Q de tumores hipof secretores de ACTH. Caracterizar el Sd de fatiga cronica y cuadros depresivos severos. Dg Enf. Cushing (niveles ACTH y cortisol).

CRH (HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROFINA) Efectos adversos minimos: enrojecimiento facial y disnea.

6. Dopamina o PIF En eminencia media (nucleo arcuato y N ventromedial del hipotalamo)=GHRH y GnRH. En Sist nigroestriatumEnf PK. En Mesocortical Esquizofrenia. Inh secrecion PRL (PIF) y TSH. Too disminuye liberacion insulina. TSH

Es el factor inhibidor PRL (controla prod H-H) Representa 50% de catecolam. DOPAMINA En todo SNC Es el factor inhibidor PRL (controla prod H-H) En mov coordinados (=Pakinson) adm L-dopa. Participa en adicción a drogas. Nt del amor. Control del pensamiento, ideación, atención, motivación, percepción, deseo, placer. esquizofrenia Control central de PA ().

DOPAMINA inhibe secrecion PRL (?)

Dopamina Es el principal factor que predomina en la inhibición de la prolactina (PRL) Su SITIO de secreción se halla en la porción dorsomedial del núcleo arcuato y en la porción del núcleo ventromedial del hipotálamo.

Agonistas Dopaminergicos: Derivados ergolinicos (Agonistas D2): - amidas del Ac lisergico (ergonovina, ergocornina, metisergida y bromocriptina). - clavinas (lergotrilo y pergolide) y - amino ergolinas (lisuride, cabergoline y terguride) inh PRL.

Agonistas Dopaminergicos Bromocriptina (parlodel) Accion. inh secrecion de PRL. Une a R D2 5-10 v +afinidad q DA, vida ½ +larga, adm c/8-12 h. Efecto rapido 1-2h. USOS: 1. hiperPRL de cualquier etiologia, Homb y Mujeres. 2. Infertilidad femenina. Con euPRL, galactorrea y disfuncion ovarica.

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Bromocriptina (parlodel) Gran afinidad por R dopaminérgicos =inh secreción de PRL. USOS CLÍNICOS Hipersecreción no tumoral de TSH Supresion de lactancia (50mg, IM, dosis unica). Parkinson Acromegalia Hiperprolactinemi Anovulacion Mujeres infértiles

TIROSINA DOPA DOPAMINA DA NA NA FARMACOS ANTI-PK. CLASIFICACION I. Drogas q`▲ la conc intracerebral de DOPAMINA. TIROSINA Tetrahidrobiopterina, Fe y O2 Inactiva x: alfa-metilparatirosina, 3-iodotirosina (feedback-). TH DOPA -Adm precursores de D (L-dopa). 2-Adm activadores de metabolismo (tetrahidrobiopterina). DD Fosfato de piridoxal I: alfametildopa, carbidopa y benzerazida DOPAMINA DB DA DA NA ATP DA DA NA 3- liberacion de D de vesiculas s (amantadina). NA DA 3-Adm INHIBIDORES enzimaticos MAODeprenilo, selegilina, rasag COMTEntacapona y talcapona. R. dopaminergicos DA DA La otra posibilidad. Bloquear R exagerada colinerg-muscarinic  antagonistas (alcaloides de la belladona, biperideno). -4. Agonistas Dopaminergicos Ergolinas: Bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol y rotigotina. FliaD1 FliaD2 Flia D1: D1 y D5 Flia D2: D2, D3 y D4

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Cabergolina Ergolina sintética, de alta afinidad hacia receptores D2 y con vida biológica extremadamente prolongada. USOS CLÍNICOS Hiperprolactinemia y Acromegalia (dopamina es PIF) Tumores hipofisarios productores de prolactina. Fatiga crónica Cuadros severos de depresión.

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Naturaleza no ergótica. Dosis: 75-150 g/día Uso clínico: Hiperprolactinemia

7. VASOPRESINA u HAD Regula contenido H20 corporal. Accion ejerce en recep V1 y V2 en riñon. Secretada en …. por estimulos: - osmolaridad, - volumen y - PA.

Accion ejerce en riñon Recep. V1 y V2. V2:permeabilidad del tubulo colector distal. Deshidratacion: vasopresina= y tubulos +permeables xa absorber agua  transporte urea y Na.

VASOPRESINA Otras Acciones no renales: Cardiovasculares (vasoconstrictora). SNC (antipiretica, adquisicion de destrezas, patogenesis de enf siquiatricas). Coagulacion (factor VIII y de Von Willebrand. Activacion agregacion plaquetaria). Estimulo fibras musculares lisas GI y utero. Activacion glucogenolisis en hepatocitos.

Compuestos relacionados con la Vasopresina DESMOPRESINA TERLIPRESINA

8. OXITOCINA Sintetizada En: - Nucleo supraoptico y paraventricular de Hipotalamo. - x estimulos sensoriales en cervix, vagina y glandula mamaria.

OXITOCINA Too en células luteinicas de ovarios, memb fetales y útero. Núcleos Supraópticos y Paraventricular------Neurohipofisis Too en células luteinicas de ovarios, memb fetales y útero. 61

8. OXITOCINA ACCIONES: - frecuencia y fuerza contracciones uterinas, - Contraccion mioepitelio de alveolos de g. mamaria; - Relajacion m. lisa,  PA, - Enrojecimiento piel y taquicardia/.