Investigación Clínica: Las responsabilidades del investigador Erwin A. Aguilar, PharmD, MS, MPH Director de Investigación Clínica Departamento de Medicina Interna / Nefrología Louisiana State University Health Sciences Center Profesor Clínico Asociado de Salud Pública Tulane University Health Sciences Center Nueva Orleáns, Louisiana 70112 erwinaguilar@bellsouth.net

Reglamentos y Requisitos Las guías internacionales (ICH) Los reglamentos federales (US) Los requisitos del patrocinador Las leyes estatales Las reglas institucionales (IRB)

El aplicación de los reglamentos El tipo de investigación Las fuentes de financiamiento El tipo de institución Institución académica versus Hospital

Propósito Discutir con el investigador y su personal las 10 responsabilidades mas importantes para poder hacer investigación clínica que involucra seres humanos.

Responsabilidad Nº 1 Diseñar e implementar una investigación ética consistente con los tres principios éticos descritos en el Belmont Report. Respeto por la personas Beneficencia Justicia

Respeto por las personas Derechos humanos y consentimiento informado. Principios Éticos Respeto por las personas Derechos humanos y consentimiento informado. Privacidad y confianza (dos diferentes conceptos) Invasión de la privacidad (revisar los expedientes) Violar la ética medica (compartir el contenido de los expedientes con otras personas) Considerar a los sujetos como entes autónomos que pueden tomar una decisión por ellos mismos. ¿Qué podemos decir en cuanto a los niños y personas discapacitadas? Respetar sus derechos.

Beneficencia Tratar a los sujetos imparcialmente y con cordialidad. Tiene que haber un balance entre los riesgos y los beneficios. Los procedimientos deben maximizar los beneficios y minimizar los riesgos. No exagerar los beneficios No desestimar los riesgos

Justicia Es tratar a los sujetos con imparcialidad Tiene que haber una distribución equitativa de del peso de la investigación y los beneficios. Ejemplo: No incluir sujetos de una población vulnerable No incluir mujeres o grupos étnicos minoritarios en un ensayo clínico.

Justicia En la década de los años 80 una enfermedad cambió el panorama: El SIDA y los activistas La atención se volvió del interés por la investigación hacia los beneficios de la investigación. En la década de los años 90 el Instituto Nacional de la Salud (NIH – US) adoptó criterios para incluir mujeres y minorías étnicas en los ensayos clínicos En 1998 el NIH adoptó otro criterio: Los investigadores tienen que justificar porque no se pueden incluir niños en el estudio.

Justicia Ejemplo: Un ensayo clínico que estudia una nueva droga para el cáncer de pecho. Nos encontramos con una mujer que acaba de ser diagnosticada con cáncer de pecho. Preguntas: ¿Cómo podemos hacer el proceso del consentimiento informado maximizando la autonomía de esta persona? ¿Qué hacemos? Estas son las cosas que tenemos que juzgar. Hay un gran factor emocional de por medio en este caso. Así es como usamos los principios éticos. ¿Qué podemos hacer?

Justicia Ejemplo: Queremos hacer un estudio que implica revisar y estudiar retrospectivamente los expedientes de un hospital. Si el respeto a las personas es sine qua non, ¿Podríamos entonces hacer esta investigación sin el consentimiento informado? ¡No!, si consideramos el respeto a las personas como el principio máximo. ¿Cómo podríamos entonces justificar el estudio? Habría que decidir entre los riesgo y los beneficios, la justicia y la beneficencia. La información puede ser “desidentificada” Se puede pedir el CEC/CRI una dispensa

Justicia Estudio de Fase I. Cuatro pacientes. La pregunta ética es: ¿Puedo incluir a mujeres en edad reproductiva? Si la justicia es el principio máximo en este caso, entonces no hay ninguna pregunta, se puede incluir a una mujer en edad reproductiva. Hay una tirantez entre la justicia y la beneficencia. El CEC/CRI tiene que decidir. Pero, si informamos a la persona que ella es un ente autónomo y además se le informa de los riesgos y beneficios, entonces lo hemos justificado éticamente.

Responsabilidad Nº 2 Cumplir con todos los reglamentos (Federales en US) que tienen que ver con la protección de los derechos de los sujetos.

Plan de Acción Federal (US) para la Protección de los Sujetos Humanos Fue promulgado en 1991. Fue adoptado por 16 agencias federales de los USA, tales como la Fundación Nacional de la Ciencia, la Secretaría de la Energía, la Secretaría de Educación y la Secretaría de Salud y Recursos Humanos entre otras.

Plan de Acción Federal (US) para la Protección de los Sujetos Humanos Fue designado para ser una plan-sistema uniforme para la protección de los sujetos humanos. Todas la agencias lo han adoptado Diferentes planes de acción han sido desarrollados en cada una de las diferentes agencias.

Departamento de Salud y Servicios Humanos 45 CFR 46 CFR: Code of Federal Regulations Tiene varias niveles. ¿Cuáles son las justificaciones éticas para los diferentes niveles? ¿Qué principio ético? : Respeto por las personas Individuos con menos autonomía necesitan protección adicional. ¿Porqué es importante? Si estamos haciendo un estudio que involucra a personas discapacitadas tenemos que leer los reglamentos

La Oficina de Protección de la Investigación en Humanos (Office of Human Research Protection (OHRP) Supervisa el Departamento de Salud y Servicios Humanos Aprueba las resoluciones. La resolución es un simple documento que expresa el acuerdo ente una institución y el Departamento de Salud y Servicios Humanos y especifica como los sujetos serán protegidos. Si no se trata de una institución se hacen los arreglos especiales para aquellos que ejercen práctica privada o con CEC/CRI que no están afiliados con una institución.

Resoluciones – (HHS Assurance) La Oficina de Protección de la Investigación en Humanos (Office of Human Research Protection (OHRP) Resoluciones – (HHS Assurance) Pueden hacer una búsqueda en la Internet para encontrar el numero de la resolución del IRB. Inscripción del Comité Ético Científico (CEC) / Consejo de Revisión Institucional (CRI) (IRB Registration) Todos los comités deben de estar debidamente inscritos. Los resultados de cualquier investigación no pueden publicarse si el CEC/CRI no están inscritos en la Oficina de Salud y Recursos Humanos (HHS) New England Journal of Medicine, June 2005

Food and Drug Administration (FDA) Consentimiento Informado 21 CFR 50 Consejo de Revisión Institucional ó Comité Ético Científico 21 CFR 56

Requisitos Adicionales Conferencia Internacional sobre la Harmonización (International Conference on Harmonization ICH) Si estamos haciendo un estudio fuera de los USA, y aun si el sitio es en los USA, la Conferencia Internacional sobre la Harmonización se aplica. Además, para hospitales la “Joint Commission on Acreditation of Healthcare Organizations” se tiene que obedecer.

Los Principios de la ICH GCP Los ensayos clínicos deben hacerse de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki y que están de acuerdo con las normas de buena práctica clínica. Antes de iniciar los ensayos se deben revisar cuidadosamente los riesgos y los beneficios previstos para el sujeto y la sociedad. Un ensayo debe iniciarse únicamente cuando los beneficios previstos justifican los riesgos.

Los Principios de la ICH GCP Los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos son las consideraciones mas importantes en el estudio y deben de prevalecer por encima de los intereses de la ciencia y la sociedad. La información clínica sobre el producto que se investiga debe ser suficiente para justificar el ensayo propuesto.

Los Principios de la ICH GCP Los ensayos clínicos deben ser científicamente sólidos y claramente descritos en un protocolo. El ensayo deben hacerse de acuerdo al protocolo que ha sido revisado y aprobado con una opinión favorable por el Comité Ético Científico ó el Consejo de Revisión Institucional (CEC/CRI)

Los Principios de la ICH GCP El cuidado y las decisiones médicas que reciben los sujetos deben ser hechas por un médico calificado y, cuando sea necesario, por un dentista . Cada persona involucrada con el ensayo debe tener credenciales académicas, entrenamiento y experiencia para hacer el estudio. Todos los sujetos deben firmar el consentimiento informado de una manera libre y voluntaria antes de iniciar el ensayo.

Los Principios de la ICH GCP Toda la información clínica debe ser recopilada, manejada y guardada de tal manera que se pueda hacer un informe exacto, además de una interpretación y verificación de los resultados. Los expedientes deben guardarse bajo todas las normas de seguridad que guarden el secreto profesional y respeten la privacidad y la confianza del sujeto, de acuerdo con la legislación existente o promulgada.

Los Principios de la ICH GCP Los productos de investigación deben ser manufacturados, elaborados y guardados de acuerdo con las normas de la buena práctica de elaborar los productos médicos. Es un sistema con procedimientos que aseguran la calidad de cada aspecto del ensayo a ser implementado.

Responsabilidad Nº 3 Asegurar que el ensayo que involucra a seres humanos ha sido estudiado y aprobado por el Comité Ético Científico / El Consejo de Revisión Institucional (CEC/CRI) Si no se acude al Comité Ético Científico / El Consejo de Revisión Institucional (CEC/CRI) causa graves consecuencias. El usar dispositivos no aprobado o incluir sujetos en el ensayo antes de ser estudiado y aprobado por el Comité Ético Científico / El Consejo de Revisión Institucional (CEC/CRI) y con opinión favorable.

¿Qué es hacer investigación? Es un proceso sistemático diseñado para desarrollar o contribuir a generalizar el conocimiento. 45 CFR 46.102 (d) Necesita ser aprobado por el Comité Ético Científico / El Consejo de Revisión Institucional (CEC/CRI) con opinión favorable.

¿Cómo se define un sujeto? Una persona viva de la cual el investigador que hace el estudio obtendrá: Información por medio de intervenciones o interacciones individuales Información privada identificable. Ejemplo: ¿Se puede incluir el tejido fetal en esta definición? ¡No!, no tiene la palabra “vivo”, es mas bien un asunto social muy sensible y necesita ser estudiado por Comité Ético Científico / El Consejo de Revisión Institucional (CEC/CRI)

Las investigaciones clínicas Aplicabilidad: FDA Las investigaciones clínicas Los productos regulados, medicinas, dispositivos, productos biológicos, comida y los colorantes, productos electrónicos. Todos necesitan ser estudiados por el Comité Ético Científico / El Consejo de Revisión Institucional (CEC/CRI) porque la FDA los define como “artículos de investigación”

Excepciones Productos Educacionales Exámenes, encuestas, entrevistas ú observaciones públicas Investigación sobre información o especimenes anónimos o públicos Demostración de proyectos federales Pruebas para evaluar el sabor de la comida.

Responsabilidad Nº 4 Cumplir con todas las disposiciones, procedimientos, decisiones, condiciones y requisitos del Comité Ético Científico o El Consejo de Revisión Institucional

Revisión o estudio rápido Revisión o estudio por el comité completo. Mecanismos de revisión o estudio del Comité Ético Científico (CEC) o El Consejo de Revisión Institucional (CRI) Revisión o estudio rápido Revisión o estudio por el comité completo.

Tipos de revisión o estudio del Comité Ético Científico (CEC) o El Consejo de Revisión Institucional (CRI) Inicial Para continuar Para enmiendas Para estudiar los eventos adversos Para revisar casos de no cumplir con los reglamentos El Comité Ético Científico / El Consejo de Revisión Institucional (CEC/CRI) solamente tiene autoridad de aprobar un estudio por 365 días a la vez. No pueden hacerlo por mas tiempo. ¡No tiene autoridad!

Riesgos versus beneficios Criterios para aprobar un estudio por el Comité Ético Científico (CEC) o El Consejo de Revisión Institucional (CRI) Riesgo Minimizado ¿Qué principio ético está en juego? Beneficencia Riesgos versus beneficios Selección equitativa Justicia

Consentimiento Informado Criterios para aprobar un estudio por el Comité Ético Científico (CEC) o El Consejo de Revisión Institucional (CRI) Consentimiento Informado ¿Qué principio ético está en juego? Respeto a las personas Documentar el consentimiento informado Monitoreo de la información y seguridad

Ejemplos de cambios que deben ser aprobados por el CEC/CRI Privacidad y secreto profesional ¿Qué principio ético está en juego? Respeto a las personas Medidas adicionales para sujetos vulnerables Mezcla de beneficencia y respeto a las personas Es un criterio que el Comité Ético Científico o el Consejo de Revisión Institucional (CEC/CRI) tiene que decidir

Responsabilidad Nº 5 Implementar el estudio tal a como se aprobó además de obtener los cambios que el CEC/CRI aprobó para modificar. La investigación no es estática Las cosas cambian y hay que hacer arreglos

Ejemplos de cambios que deben ser aprobados por el CEC/CRI Las formas de reclutar sujetos No se cambias las tácticas sin permiso Hay que ajustarse a lo aprobado por el CEC/CRI Procedimientos No se pueden cambiar los procedimientos. Ejemplo: pinchar el dedo para tomar una muestra de sangre en vez de tomarla de la vena a como establece el protocolo sin hacer los cambios en el consentimiento informado y obtener aprobación

Ejemplos de cambios que deben ser aprobados por el CEC/CRI Las poblaciones escogidas Un proyecto aprobado para usar niños de 12 años no pude incluir niños de 8 años sin previa aprobación por el CEC/CRI Lugares: No podemos reclutar sujetos de un sitio no haya sido aprobado por el CEC/CRI Personal Cambios de personal. Un nuevo sub-investigador debe ser entrenado y el CEC/CRI debe aprobar el nombramiento para poder tomar parte en el estudio. Generalmente es una auto certificación jurada

Modificaciones / Enmiendas al Protocolo Por cada enmienda al protocolo se debe obtener aprobación del CEC/CRI Hay que obtener la aprobación antes de implementar el cambio. Implementar un sistema para cerciorarse del acatamiento de los reglamentos por los miembros del equipo incluyendo al investigador

Responsabilidad Nº 6 Obtener consentimiento informado y convenir con las regulaciones y lo aprobado por el EC/CRI. El consentimiento informado debe escribirse en lenguaje de sexto grado (en los USA). Hay que ser extremadamente cuidadoso de lo que se dice en el consentimiento informado

Relatos de algunos consentimientos informados.. “Entiendo de que puedo estar inconsciente y por lo tanto incapacitado para entender lo escrito en el documento del cosentimiento informado….” “.. Vamos a insertar tres cateteres, uno en cada brazo..”

Elementos básicos del documento de consentimiento informado Titulo del estudio Sitios donde se va a hacer Nombres, teléfonos y direcciones del investigador, sub-investigadores, coordinador, etc.. Propósito y duración del estudio. Descripción del estudio Procedimientos Experimentos

Elementos básicos del documento de consentimiento informado Beneficios para el sujeto Riesgos para el sujeto Descripción de los riesgos previstos Alternativas para el sujeto Remoción del sujeto

Elementos básicos del documento de consentimiento informado Derechos del sujeto a rehusar o negarse a participar o retirarse del estudio. “…los sujetos tienen el derecho de rehusar, negarse a participar o retirase del estudio sin que esta acción sea motivo para poner en peligro el tratamiento medico que se le da en esta institución en el presente o en el futuro”. Derecho a la privacidad Los resultados del estudio pueden ser dados a la agencia que lo patrocina, pueden ser publicados, pero la privacidad de los sujetos estará protegida y sus nombre no serán usados en forma alguna. El uso de la información Los expedientes médicos de los sujetos estarán a la disposición del patrocinador y la FDA (en USA)

Elementos básicos del documento de consentimiento informado Aspectos financieros. El patrocinador pagará por el costo de las medicinas, visitas y exámenes durante el estudio. El patrocinador pagará los gastos médicos si hubiere algún daño causado por las medicinas en estudio. El pago al sujeto. Decisión entre el investigador y el patrocinador.

Elementos básicos del documento de consentimiento informado Firmas El sujeto, el investigador, la persona que obtiene el consentimiento informado y un testigo, deben firmar, inicializarlo y fecharlo. Una copia se le debe dar al sujeto.

El Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS) Renuncia al Consentimiento Informado Que el riesgo sea el mínimo Que los derechos y bienestar no se altere Que la investigación no se pueda hacer, desde el punto de vista práctico, sin la renuncia. Que el sujeto se le proporcione la información pertinente después de la participación El CEC/CRI debe aprobar el procedimiento.

El proceso del consentimiento informado Darle al sujeto suficiente tiempo para decidir Darle al sujeto suficientes oportunidades para hacer preguntas. Evitar la coerción No exagerar los beneficios Tampoco subestimar los riesgos Asegurase de hay un buen entendimiento de los riesgos y la investigación.

El proceso del consentimiento informado Entrenar al personal para hacer el consentimiento. Ser sensibles a las necesidades de los sujetos Hacer los ajustes necesarios durante el proceso. Cualquier cambio que se haga debe ser aprobado por el CEC/CRI

Responsabilidad Nº 7 Documentar el proceso del consentimiento informado de acuerdos a los reglamentes aprobados por el CEC/CRI

Algunas faltas de acatamiento Hacer cambios no autorizados en el documento. Usar una versión no autorizada

Documentación del consentimiento Que el sujeto o su representante legal firmen el consentimiento. Que se use solamente la forma aprobada por el CEC/CRI Darle una copia al sujeto Mantener la documentación

Responsabilidad Nº 8 Enviar informes sobre el progreso de la investigación clínica al CEC/CRI en la forma y frecuencia que el CEC/CRI requiera

Revisión continuada El CEC/CRI debe conducir revisiones del estudio a intervalos adecuados al riesgo, pero nunca menos de una vez por año. 21 CFR 56.109(e) 45 CFR 46.109(e)

Criterios para la revisión continuada El CEC/CRI debe mantener los mismos criterios que utilizo para la revisión o estudio inicial 45 CFR Part 46.111 21 CFR Part 56.111

Responsabilidad Nº 9 Informar al CEC/CRI cualquier Lesión o lesiones al sujeto Reacciones o eventos inesperados Cualquier otro problema inesperado que presente riesgo a los sujetos y a otros.

Responsabilidad Nº 10 Retener los documentos del CEC/CRI y el consentimiento informado por al menor tres años después de que el estudio haya terminado.

“If it was not documented, it did not happen.” Documentar todo lo que ocurre durante el ensayo clínico “If it was not documented, it did not happen.” Si no se documentó, nunca ocurrió Attributed to Gary Ellis, Office for Protection from Research Risks (OPPR)

Bibliography Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research Practice www.researchprctice.com) Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD & G. Chawick, PharmD, MPH The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com) A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD. CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com) Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington, DC Investigator 101 Public Responsibility in Medicine & Research – (www.primr.org)

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