Reunión Bibliográfica - Oncología Sanatorio Allende Martes 18-11-14.

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1 Reunión Bibliográfica - Oncología Sanatorio Allende Martes 18-11-14

2 Introducción El tratamiento del melanoma metastásico está evolucionando rápidamente. Los inhibidores BRAF (vemurafenib y dabrafenib) han demostrado en comparación con la quimioterapia mejorara significativamente las tasas de respuesta, PFS y OS en pacientes con melanoma metastásico BRAF mutado V600E o V600K. La resistencia adquirida a los inhibidores de BRAF se desarrolla con frecuencia a través de la reactivación de la vía MAPK. PFS media de 6 a 8 meses. Inh BRAF puede resultar en el desarrollo de tumores de piel secundarios. En este estudio abierto, aleatorizado, fase 3 se evaluó el efecto de la terapia de combinación de dabrafenib más trametinib frente a vemurafenib en pacientes no tratados previamente con Melanoma IIIC o IV con mutaciones BRAF V600E o V600K

3 Métodos PACIENTES Desde junio de 2012 hasta octubre de 2013, un total de 1.645 pacientes fueron reclutados en 193 centros de todo el mundo. La presencia de BRAF V600E o mutaciones V600K se determinó en el centro con el uso del ensayo THxID BRAF (bioMérieux). (*) Criterios de elegibilidad clave: Enfermedad medible (RECIST) versión 1.1 PS (ECOG) de 0 o 1 Si - metástasis cerebrales. EE al menos por 12 semanas. consentimiento. (*) THxID™ BRAF is an in vitro diagnostics kit for the qualitative detection of the BRAF V600E and V600K mutations in metastatic melanoma patients. This real-time PCR test provides rapid and reliable results

4 ALEATORIZACIÓN Y TRATAMIENTO Los pacientes elegibles fueron asignados en una proporción de 1:1  dabrafenib (150 mg VO dos veces al día) y trametinib (2 mg VO una vez al día)  vemurafenib (960 mg por vía oral dos veces al día). End Point primario: OS. End Points secundarios: PFS, Tasa de Rta Global, la duración de la respuesta, y la seguridad. El Crossover fue prohibido, hasta que los datos independientes del control de seguridad del comité recomendaron detener el estudio tempranamente por la eficacia. Después de la recomendación, el protocolo fue modificado para permitir a los pacientes en el grupo de vemurafenib cruzar a la combinación.

5 VALORACION Respuesta  Evaluaciones tumorales por RECIST al inicio del estudio y cada 8 semanas hasta la semana 56, y después cada 12 semanas hasta la progresión, la muerte, o la retirada de la estudio AE  fueron clasificadas por el investigador, de acuerdo a la terminología común de Criterios para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0, hasta el día 30 después de la interrupción del tratamiento.

6 ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se utilizó el método de Kaplan-Meier para estimar OS y PFS. Estimaron que se necesitarían 288 eventos para detectar un HR de muerte de 0,675 con un nivel alfa de 0,05.- OS se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Un análisis intermedio planificado de antemano para la OS iba a ser llevado a cabo cuando 202 de 288, (70%) eventos que se requerían para el análisis final se completen.

7 Resultados PACIENTES

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11 De los 1.645 pacientes  704 se sometieron a aleatorización, con 352 pacientes en cada grupo. Un total de 68 pacientes (10%, 34 en cada grupo de estudio) tenía una mutación BRAF V600K Valores pronósticos estaban bien equilibradas en los dos grupos, excepto por sexo hombres (59% en T/D vs. 51% en V). En la fecha del análisis, la mediana de seguimiento era de 11m y 10m, y la exposición promedio fueron 10m y 6m en el grupo combinado y el grupo vemurafenib, respectivamente.

12 EFICACIA Se realizó el análisis intermedio para la OS en la población por ITT. 352 pacientes en cada grupo. el análisis intermedio fue realizada después se habían producido 222 eventos. para el análisis de OS: 100 pacientes (28%) en el grupo combinado y 122 (35%) en el grupo de vemurafenib había muerto (HR para muerte en el grupo de tratamiento combinado, 0,69; 95% intervalo de confianza [IC], 0,53-0,89; P = 0,005). El estudio fue detenido por la eficacia, el 14 de julio de 2014. Una enmienda del protocolo  crossover, pero ningún paciente había cruzado hasta 27 de junio de 2014.

13 La mediana de OS fue 17,2 meses para Vemurafenib y no se ha alcanzado en la combinación- La tasa global de Sobrevida a los 12 meses fue del 72% en el grupo de tratamiento combinado y el 65% en el grupo de vemurafenib. Los cocientes de riesgo para las variables: tipo de mutación V600, el sexo, la edad (<65 años frente a ≥65 años), Nivel de LDH, y el estado ECOG, se han calculado. Todos ellos favorecieron la terapia combinada, excepto para el subgrupo de pacientes con ECOG de 1.

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15 La mediana de PFS: fue mayor en el grupo de tratamiento combinado que en el grupo de vemurafenib (11,4 meses frente a 7,3 meses; HR, 0,56; 95% CI, 0,46 a 0,69; P <0,001). En todos los subgrupos se favoreció de la terapia de combinación.

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17 Tasa de respuesta objetiva fue del 64% (IC del 95%, 59-69) en el grupo de tratamiento combinado en comparación con 51% (IC del 95%, de 46 a 57) en el vemurafenib grupo (P <0,001) Mediana de duración de respuesta fue 13,8 meses (IC del 95%, 11,0 a no alcanzado) y 7,5 meses (95% IC, 7.3 a 9.3), respectivamente. En el grupo de tratamiento combinado, una respuesta completa fue reportado en 47 pacientes (13%), en comparación con 27 pacientes (8%) en el grupo de vemurafenib.

18 La tasa de respuesta según la Mutación -BRAF V600E: 64% D/T y 52% V. -BRAF V600K: 65% D/T y 44% V. Después de la interrupción del tratamiento, se administró terapia subsiguiente al 20% de los pacientes en la terapia combinada y el 43% de los pacientes de vemurafenib. La terapia más común después progresión de la enfermedad en los dos grupos fue de ipilimumab.

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20 SEGURIDAD El análisis de seguridad incluyo los 699 pacientes que recibieron al menos una dosis de un fármaco de estudio. La mayoría de los pacientes presentaron RA: 91% D/T y 98% V. La tasas de interrupción del tratamiento permanente por RA: 13% D/T y 12% V. Grupo D/T: Pirexia - interrupción de la dosis (30%) y reducción de la dosis (14%). Grupo V: Rash - interrupción de la administración (14%) y reducción de la dosis (11%). Los eventos adversos más frecuentes en el grupo de tratamiento combinado fueron pirexia (53%), náuseas (35%), diarrea (32%), escalofríos (31%), fatiga (29%), cefalea (29%) y vómitos (29%). En el grupo de vemurafenib: artralgia (51%), erupción (43%), alopecia (39%), diarrea (38%), náuseas (36%), y fatiga (33%).

21 SEGURIDAD Los efectos tóxicos de la piel fueron mas frecuentes en V: V vs D/T. erupción cutánea (43% vs. 22%), reacción de fotosensibilidad (22% frente a 4%), síndrome mano-pie (25% frente a 4%), papilomas de la piel (23% frente a 2%), carcinomas de células escamosas y queratoacantomas (18% frente a 1%), hiperqueratosis (25% frente al 4%). EA Grado 3 o 4  52% D/T vs 63% V Tres acontecimientos fatales ocurrieron en cada grupo; todo fueron considerados por el investigador como relacionado al fármaco del estudio. D/T : 2 hemorragia cerebral y 1 hemorragia de tronco cerebral V: 1 síndrome coronario agudo, isquemia cerebral, e infección pleural. Las tasas de cánceres no cutáneos fueron similares en los dos grupos: 1%

22 Un nuevo melanoma primario era reportado en 2 (1%) en la terapia de combinación grupo y 7 (2%) en el grupo vemurafenib. Disminución Fey grado 2 o 3 se informó en 8% D/T, ninguno en V.

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24 Discusión En el estudio, los pacientes tratados con DT en comparación con V tuvieron una reducción relativa del 31% del riesgo de muerte. Sólo modesta actividad se ha observado con trametinib, o trametinib/dabrafenib en pacientes cuyos tumores han progresado mientras que estaban recibiendo dabrafenib. Por lo tanto, este estudio muestra que el uso de primera línea de los dos inhibidores BRAF y MEK ha dado lugar a mayores tasas de respuesta y duraciones más largas, así como la emergencia tardía de la resistencia del tumor, lo que condujo a un beneficio en OS.

25 Para evaluar una posible influencia en sobrevida se analizaron los tratamientos que recibieron después de la progresión en cada grupo. Recibieron en DT 20% y en V 43%, la terapia mas comuna fue Ipilimumab. El hecho de que la duración media de la exposición a V fue 4 meses más corta que la combinación explica en parte por qué más pacientes recibieron terapia pos progresión. Sin embargo, no hay hay evidencia de que la terapia posterior contribuyó al beneficio de sobrevida visto en el grupo combinado.

26 Los análisis de subgrupos post hoc mostró que el beneficio de OS fue encontrado en todos los subgrupos pronósticos (LDH, M1c, más de tres sitios de metástasis), excepto para los pacientes con un ECOG de 1. (HR1,03) lo cual es sorprendente. Para entender los resultados en esta subpoblación de pacientes, se analizó la interacción con otros factores pronósticos. Sin embargo, esta observación sigue siendo inexplicable. La PFS fue también significativamente prolongada para DT, un hallazgo que confirma los resultados de un estudio fase 3 (COMBI-d. Población similar, DT vs DP) Los resultados también son consistentes con los de otro estudio que compara V más cobimetinib vs V, que mostró PFS de 9,9 vs 6,2 m. (CoBRIM)

27 La tasa de la respuesta objetiva, la duración de la respuesta (13,8 meses frente a 7,5 meses), la tasa de respuesta completa (13% frente a 8%; p = 0,02) fue significativamente mayor en DT. El perfil de seguridad global en DT demuestra que este régimen tiene frecuente toxicidad de grado bajo. Las incidencias de grado 3 o 4 fueron similar en los dos grupos de estudio. El espectro de efectos adversos difería en los dos grupos. Pirexia (DT) - suele ser fácilmente manejable con el tratamiento sintomático o interrupción transitoria de dabrafenib o ambos dabrafenib y trametinib, con el reinicio de tratamiento después de que el paciente ha estado afebril durante un mínimo de 24 horas. Disminución de la Fey (DT) – Observado previamente con inhibidores de MEK como agente único. Erupción cutánea (V) - activación paradójica de la Vía MAPK  Terapia combinada (además, resistencia adquirida)

28 En conclusión, la combinación de dabrafenib y trametinib fue superior a vemurafenib monoterapia con respecto a todos los puntos de eficacia, incluyendo la OS, sin adicionar toxicidad global.