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TOXICOCINÉTICA Dr. Diego González Machín
Asesor en Toxicología CEPIS/OPS
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La Quimiobiocinética o Toxicocinética
DEFINICIÓN La Quimiobiocinética o Toxicocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos en el organismo
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Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la
TOXICOCINÉTICA OBJETO DE ESTUDIO Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre.
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ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN FIJACIÓN FASES METABOLISMO ELIMINACIÓN
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ABSORCIÓN Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.
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INHALATORIA GASTRO INTESTINAL PIEL Y MUCOSAS VÍAS DE ABSORCIÓN
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PIEL Y MUCOSAS
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MUCOSA VAGINAL MUCOSA URETRAL
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UÑAS PELO
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Piel Y Mucosas
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VÍA INHALATORIA
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VÍA GASTROINTESTINAL
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TOXICOCINÉTICA ABSORCIÓN Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana
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Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP) Es la relación entre la concentración del agente en la fase lipídica y la fase acuosa Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto Concentración en disolvente orgánico (aceite de oliva, heptano o n-octanol) Cp = Concentración en agua
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP) Un CP alto indica gran liposolubilidad Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa. Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofílicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas): Extensión del grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presencia del grupo fenilaromático y naftilo ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.
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Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS -CH3 CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 n-OCTANO BENCENO TOLUENO Cl Cl C Cl CH2C1 NO2 Tetracloruro de Carbono Cloruro de Bencilo Nitrobenceno
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Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS NH2 OH COOH CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH Butanol Anilina Fenol Ac. Benzoico CH3 CH3 C OH H CH3 - CH2 - CH2 - C = O OH Ac. Butírico Isopropanol
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
2. Grado de ionización El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio. pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.
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Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4)
COO COOH NH2 NH3+ Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
3. Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular > dificultad < dificultad Moléculas esféricas > facilidad
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN
Difusión simple o pasiva Difusión o transporte facilitado Transporte Activo o Especial Filtración a través de poros de la membrana Endocitosis
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
a) Difusión simple o pasiva Es proporcional a: gradiente de concentración espesor de la membrana superficie disponible para la difusión liposolubilidad grado de ionización
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DIFUSIÓN PASIVA Fuente:
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
b) Difusión o transporte facilitado Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en membrana. Se realiza a favor de un gradiente de concentración. NO requiere energía.
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DIFUSIÓN FACILITADA Fuente:
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c) Transporte Activo o Especial
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) c) Transporte Activo o Especial Requiere de un “transportador” Se realiza en contra del gradiente de concentración o electroquímico Implica gasto de energía (ATP) Sólo lo utilizan sustancias de peso molecular elevado, hidrosolubles o aún ionizadas Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases fuertes
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TRANSPORTE ACTIVO Fuente:
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
d) Filtración a través de poros de la membrana Está regulado por: tamaño de las moléculas hidrosolubilidad interacción químico -membrana carga eléctrica configuración tamaño de los poros Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
d) Filtración a través de poros de la membrana Medio extracelular Medio intracelular MEMBRANA Agente químico hidrosoluble Agente químico hidrosoluble CELULAR
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
f) Endocitosis La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos enseguida en el otro lado de la misma.
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ENDOCITOSIS Fuente:
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PIEL Y MUCOSAS
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1 2 Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar
cuatro hechos: 1 La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente químico no es capaz de dañarla 2 Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación
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3 4 Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar
cuatro hechos: 3 El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica 4 El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada) 2. Hidratación 3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto: Solubilidad Peso molecular Tamaño
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
4. Tiempo de contacto 5. Irrigación sanguínea 6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.
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Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
Fenol y sus derivados Disolventes clorados Compuestos aromáticos Tetraetilo de plomo Plaguicidas organoclorados
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VÍA GASTROINTESTINAL
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Aceleran el vaciamiento:
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Aceleran el vaciamiento: La condición de ayuno Administración de soluciones alcalinizantes Ansiedad
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Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Retardan o prolongan: Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta Comidas abundantes y/o muy viscosas Alta concentración de electrolitos y de hidrógeno
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Administración de fármacos como: antiespasmódicos (atropina)
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Retardan o prolongan: Administración de fármacos como: antiespasmódicos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina) psicofármacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina, desipramina)
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VÍA INHALATORIA
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FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR:
Extensa área pulmonar, más o menos 90 m2 y amplitud del área de los alveólos, entre m2 Gran permeabilidad del epitelio alveolar Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización
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FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR:
Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio
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DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio
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DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características de la ventilación: - volumen - flujo - velocidad del aire inspirado.
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El depósito ocurre en tres regiones fundamentales:
Velocidad del aire Cambio de dirección Nasofaringe (5-30 m m) impacto inercial Brusco Tráquea + + + Bronquios Menos brusco Bronquiolos (1-5 m m) + + Sedimentación Alvéolos (<1 m m) Pequeño + Difusión
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ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS:
Disolución en el sitio de depósito (partículas solubles) Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos: traqueobronquial, son transportadas hacia la faringe por los cilios, se ingieren o se expectoran desintegración fagocitosis paso a la sangre
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DISTRIBUCIÓN Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.
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Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
DISTRIBUCIÓN INICIAL Propiedades fisicoquímicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.) Flujo de la sangre a los diversos órganos Concentración relativa en sangre
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
DISTRIBUCIÓN FINAL Tasa de penetración de la sustancia, a través de las membranas Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos
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FIJACIÓN Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como
albúmina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.
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FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fracción más importante es la albúmina (tamaño mayor y su superficie relativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes. La fijación es función de la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijación del enlace fisicoquímico,
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FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado. La fracción libre es la activa La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Barrera hematoencefálica Organofosforados y organoclorados Cloroformo Mercurio Monoxido de carbono Arsénico Tetraetilo de plomo Tetracloruro de carbono Organomercuriales
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Placenta Grasas DDT Insecticidas organoclorados Tricloroetileno Plomo Bifenilos policlorados (BPC) Cadmio Alcohol
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Transformación metabólica que
convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo. METABOLISMO
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CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente) Transformar el producto original en compuestos mas activos
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Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina
CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina
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BIOTRANSFORMACIÓN Implican la incorporación de grupos funcionales reactivos como son: OH, NH+2, COOH, COO=, epóxido, SH, etc.
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BIOTRANSFORMACIÓN Requieren la participación de enzimas oxidasas, reductasas, deshidrogenasas, etc. (se encuentran principalmente en los microsomas hepáticos)
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BIOTRANSFORMACIÓN Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, Nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida (NADPH)
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BIOTRANSFORMACIÓN Se produce en: Hígado
Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre
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FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases: Fase I, o presintética: Comprende reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis Fase II, o sintética: Comprende reacciones de conjugación.
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BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO
Fase II OH Fenol OSO3H Sulfato de fenilo Bencil glucurónido Fase I
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Excreción de la sustancia en su forma
original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI. ELIMINACIÓN
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ELIMINACIÓN VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de: Orina
Secreciones del TGI Bilis Saliva Sudor Heces Leche Aire espirado
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Excreción Renal
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Los riñones son la ruta más importante para la excreción
Excreción renal: Los riñones son la ruta más importante para la excreción Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos: filtración glomerular pKa del agente químico flujo plasmático renal reabsorción tubular pH de la orina
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Los tres mecanismos de excreción renal son:
Filtración glomerular Transporte o difusión tubular pasiva Transporte tubular activo
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TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO
APARATO GASTROINTESTINAL ~95% demeti- lación Hg++ SANGRE MeHg SNC HÍGADO PLACENTA RIÑÓN Hg++ principalmente PELO Hg++ FETO (SNC) ORINA HECES ÓRGANO CRÍTICO INDICADOR BIOLÓGICO Fuente: G. Corey ECO/1998
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Toxicocinética es lo que el organismo le hace
al tóxico Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo
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