Begoña Pérez-Valderrama Sº Oncología Médica

Presentación del tema: "Begoña Pérez-Valderrama Sº Oncología Médica"— Transcripción de la presentación:

1 SORAFENIB Y FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS (bevacizumab, aflibercept y otros) EN CÁNCER RENAL AVANZADO.
Begoña Pérez-Valderrama Sº Oncología Médica HH.UU. Virgen del Rocío (Sevilla)

2 Yuuujuuuuu….. ¿Quién va a salir conmigo esta noche?

3 Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS. Y ESTO EN 20 MINS…

4 Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS.

5 Dianas de sorafenib = VHL HIF mTOR VEGFRR PDGFR EGFR Sorafenib Raf Raf
TGF-α PDGF VEGF VEGFRR PDGFR CCR dianas terapéuticas: El mejor conocimiento del la ruta de VHL–HIF y las consecuencias de una mutación en el gen VHL han permitido la identificación de varios agentes terapéuticos potencialmente útiles en CCR.1 El abordaje simultáneo de las rutas de VEGF y PDGF proporciona una aproximación potencialmente sinérgica para inhibir la angiogénesis asociada al CCR. La inhibición de la ruta de TGF-α/EGFR, así como moléculas de señalización por debajo del receptor, como Raf, permiten inhibir la proliferación tumoral en el RCC. Varios agentes dirigidos están siendo estudiados en la actualidad en ensayos clínicos de fase II y II en pacientes con CCR avanzado2,3 Avastin inhibe la unión de VEGF a su receptor VEGFR. Tarceva se dirige a la ruta de EGF al bloquear EGFR. SUTENT, sorafenib y AG inhiben tanto VEGFR, como PDGFR, proporcionando una aproximación potencialmente sinérgica de inhibición de la angiogénesis asociada a RCC. Además, sorafenib inhibe a Raf-quinasa, una importante molécula de señalización implicada tanto en rutas de proliferación, como en rutas angiogénicas. CCI-779 (Temsirolimus), un éster soluble en agua del inhibidor de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) sirolimus, es una nuevo inhibidor de la quinasa mTOR Kaelin WG. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82. Favaro JP, George DJ. Targeted therapy in renal cell carcinoma. Expert Opin Invest Drugs 2005;14:1251–8. Patard J-J, Rioux-Leclercq N, Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49:633–43. EGFR Sorafenib Raf Raf Sorafenib Sorafenib Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.

6 Algoritmo tratamiento CCR
Situación Grupo pronóstico Tratamiento Opciones Primera línea Favorable Intermedio Sunitinib IFN-α + Bevacizumab Pazopanib IL-2 AD Sorafenib Observación Ensayo clínico Pobre Temsirolimus Segunda línea Previo citoquinas Bevacizumab Previo VEGFR-ITK Everolimus

7 -Criterios MSKCC (Motzer)
Estudio TARGET 2ª línea tras fallo a citoquinas n=903 Criterios elegibilidad Histología/citología confirmada de RCC irresecable y/o metastásico Histología de c. claras Enfermedad medible Fallo terapia previa sistémica en últimos 8 meses ECOG 0-1 Buena función de órganos No metástasis cerebrales Criterios MSKCC de pobre pronóstico excluídos Estratificación -Criterios MSKCC (Motzer) - Pais n=451 Sorafenib 400mg b.i.d. 216 pac (48%) randomizados a placebo se cruzaron a sorafenib Study design This multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial had a simple design. All patients had RCC with clear-cell histology, had failed one prior systemic therapy and had good performance status. Stratification was performed using Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC; Motzer) criteria and by country. Patients were randomised (1:1) to sorafenib or placebo. The dose of sorafenib was 400mg orally b.i.d. The primary endpoint was OS. A secondary endpoint was PFS. Randomization (1:1) N=903 Placebo n=452 Obj 1º -> SG Escudier B, et al. ECCO 2005, Paris, France Escudier B, et al. Randomized phase III trial of the multi-kinase inhibitor sorafenib (BAY ) in patients with advanced RCC. ECCO 2005, Paris, France. The data presented here are based on the second interim analysis of May 2005, and differ from data from the first interim analysis presented at ASCO in May 2005

8 Estudio TARGET Características basales pacientes
Escudier B, et al. NEJM 2007

9 Estudio TARGET Tasas de respuesta Escudier B, et al. NEJM 2007

10 Estudio TARGET Supervivencia libre de progresión
Escudier B, et al. NEJM 2007

11 Estudio TARGET Supervivencia libre de progresión
Escudier B, et al. NEJM 2007

12 Estudio TARGET Análisis final de supervivencia
Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

13 Estudio TARGET Perfil de toxicidad Escudier B, et al. NEJM 2007

14 Estudio fase II (1ª línea)
Sorafenib vs Interferón α-2 Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

15 Estudio fase II (1ª línea)
Sorafenib vs Interferón α-2 Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

16 Sorafenib en pacientes ancianos
Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010

17 Sorafenib en pacientes ancianos
Toxicidad estudio TARGET Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010

18 Sorafenib: tratamiento combinación

19 Sorafenib: tratamiento secuencial
Sorafenib y sunitinib

20 Sorafenib: ensayos en marcha
Neoadyuvancia /Adyuvancia

21 Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento de 2ª línea

22 Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento de 2ª línea

23 Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento de 3ª línea

24 Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento de combinación

25 Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento secuencial

26 Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS.

27 Diana de bevacizumab = VHL HIF mTOR Bevacizumab VEGFR PDGFR EGFR Raf
TGF-α PDGF VEGF VEGFR PDGFR CCR dianas terapéuticas: El mejor conocimiento del la ruta de VHL–HIF y las consecuencias de una mutación en el gen VHL han permitido la identificación de varios agentes terapéuticos potencialmente útiles en CCR.1 El abordaje simultáneo de las rutas de VEGF y PDGF proporciona una aproximación potencialmente sinérgica para inhibir la angiogénesis asociada al CCR. La inhibición de la ruta de TGF-α/EGFR, así como moléculas de señalización por debajo del receptor, como Raf, permiten inhibir la proliferación tumoral en el RCC. Varios agentes dirigidos están siendo estudiados en la actualidad en ensayos clínicos de fase II y II en pacientes con CCR avanzado2,3 Avastin inhibe la unión de VEGF a su receptor VEGFR. Tarceva se dirige a la ruta de EGF al bloquear EGFR. SUTENT, sorafenib y AG inhiben tanto VEGFR, como PDGFR, proporcionando una aproximación potencialmente sinérgica de inhibición de la angiogénesis asociada a RCC. Además, sorafenib inhibe a Raf-quinasa, una importante molécula de señalización implicada tanto en rutas de proliferación, como en rutas angiogénicas. CCI-779 (Temsirolimus), un éster soluble en agua del inhibidor de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) sirolimus, es una nuevo inhibidor de la quinasa mTOR Kaelin WG. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82. Favaro JP, George DJ. Targeted therapy in renal cell carcinoma. Expert Opin Invest Drugs 2005;14:1251–8. Patard J-J, Rioux-Leclercq N, Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49:633–43. EGFR Raf Raf Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.

28 Algoritmo tratamiento CCR
Situación Grupo pronóstico Tratamiento Opciones Primera línea Favorable Intermedio Sunitinib IFN-α + Bevacizumab Pazopanib IL-2 AD Sorafenib Observación Ensayo clínico Pobre Temsirolimus Segunda línea Previo citoquinas Bevacizumab Previo VEGFR-ITK Everolimus

29 Bevacizumab + IFN-α 1ª línea de tratamiento 2 estudios fase III:
AVOREN IFN-α +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con carcinoma renal avanzado con nefrectomía previa 1,2 CALGB 90206 IFN-a +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con carcinoma renal avanzado3,4 Obj 1º -> SG 1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Escudier B, et al. ASCO 2009 3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008 4. Rini BI, et al. ASCO 2009

30 Bevacizumab + IFN-α AVOREN: diseño N=821 Criterios elegibilidad R A N
Histología c. claras predominante No tto previo Karnofsky ≥ 70 Enfermedad medible Nefrectomía previa R A N D O M I Z C Ó Beva 10 mg/Kg/15d IFN-α 9 MU s.c. 3 vc/sem (n=306) Placebo IFN- (n=289) Escudier B, et al. Lancet 2007

31 Bevacizumab + IFN-α CALGB 90206: diseño R A Beva 10 mg/Kg/15d N IFN-α
Criterios elegibilidad Histología c. claras (un componente) No tto previo Karnofsky ≥ 70 Enfermedad medible R A N D O M I Z C Ó Beva 10 mg/Kg/15d IFN-α 9 MU s.c. 3 vc/sem (n=369) IFN- (n=363) Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008

32 Bevacizumab + IFN-α Características basales pacientes
1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Escudier B, et al. ASCO 2009 3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008 4. Rini BI, et al. ASCO 2009

33 Bevacizumab + IFN-α Tasas de respuestas Estudio N TRO (%) vs IFN-a
AVOREN1,2 649 31 vs 12 p<0.0001 CALGB ,4 732 25.5 vs 13.1 p<0.0001 1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Escudier B, et al. ASCO 2009 3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008 4. Rini BI, et al. ASCO 2009

34 Bevacizumab + IFN-α: SLP
AVOREN1 CALGB Probabilidad de estar libre-progresión 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Mediana SLP: Bev + IFN-a = 10.2 meses IFN-a = 5.4 meses (HR=0.57, P=0.0001) Probabilidad de estar libre-progresión 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Mediana SLP: Bev + IFN-a = 8.4 meses IFN-a = 4.9 meses (HR=0.71, P<0.0001) Median PFS was significantly longer for bevacizumab + IFN- group compared with IFN- Tiempo (meses) Tiempo (meses) Nº pacientes en riesgo: IFN-a Bev+IFN-a Nº de pacientes en riesgo: IFN-a Bev+IFN-a 1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Rini BI, et al. ASCO 2009

35 Bevacizumab + IFN-α: SG
AVOREN1 CALGB Mediana SG: Mediana SG: 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Bev + IFN-a = 23.3 meses IFN-a = 21.3 meses 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Bev + IFN-a = 18.3 meses IFN-a = 17.4 meses Probabilidad de supervivencia Probabilidad de supervivencia Log rank estratificado* p= HR = 0.86 Log-rank estratificado* p=0.069 HR = 0.86 Tiempo (meses) Tiempo (meses) Nº pacientes en riesgo Bev+IFN-a IFN-a Nº pacientes en riesgo Bev+IFN-a IFN-a 1.Escudier B, et al. ASCO 2009 2.Rini BI, et al. ASCO 2009

36 Bevacizumab + IFN-α AVOREN: 2ª líneas Tratamiento (%)
Beva + IFN (n=327) Placebo + IFN (n=322) Total pacientes con ≥1 tratamiento 55 63 Inhibidores VEGF Sunitinib 25 29 Sorafenib 18 16 Bevacizumab 3 4 Otros 2 Inhibidores mTOR Citoquinas 10 Quimioterapia 9 15 * Escudier B, et al. Lancet 2007

37 Bevacizumab + IFN-α CALGB 90206: 2ª líneas Bevacizumab + IFN (n=351)
IFN monotherapy (n=350) Porcentaje de pacientes que reciben cualquier tratamiento de segunda línea 54% 62% Inhibidores de VEGF 37% 46% Bevacizumab 6% 14% Quimioterapia 18% Agente investigacional 11% Citoquiinas 13% Rini BI, et al. ASCO 2009

38 Bevacizumab + IFN-α AVOREN: toxicidad EAs con frecuencia ≥ 10%
Beva + IFN (n=337) IFN + placebo (n=304) Todos grados Grado ≥3 Pirexia 45 2 43 <1 Anorexia 36 3 31 Sangrado 34 9 Astenia 33 11 28 7 Fatiga 13 27 8 Hipertensión 29 5 Proteinuria 20 Náuseas – 26 Sínptomas “gripales” 25 Cefalea 24 16 1 Diarrea 21 Mialgias 19 Escalofríos 18 Disnea 14 Vómitos Depresión 12 Anemia 10 6 Escudier B, et al. Lancet 2007

39 Bevacizumab + IFN-α CALGB 90206: toxicidad Efectos adversos
Bev + IFN-a (n = 366) IFN-a (n = 352) Cualquier grado 3/4 79% 61% Fatiga/astenia/malestar 37% 30% Anorexia 17% 8% Proteinuria 15% <1% Hipertensión 11% 0% Hemorragia 2% Tromboembolismo venoso 1% Perforación gastrointestinal Isquemia arterial Rini BI, et al. ASCO 2009

40 Probabilidad de estar libre- proresgión
Bevacizumab + IFN-α Dosis bajas IFN-α 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Tiiempo (meses) Beva + ldosis baja IFN (n=131) Todos los pacientes con Beva + IFN(n=327) Mediana SLP Probabilidad de estar libre- proresgión 12.4 10.2 Melichar et al. Ann Oncol 2008

41 Probability of survival
Bevacizumab + IFN-α Dosis bajas IFN-α Mediana SG Avastin + IFN (n=327) Avastin + lower-dose IFN (n=131) 26.0 23.3 Probability of survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Time (months) Melichar et al. Ann Oncol 2008

42 Compañero de combinación
Bevacizumab: tratamiento combinación Compañero de combinación Agente Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Citoquinas X /? (requiere reducción de dosis)  NK /? (requiere reducción de dosis de ambos) /? (requiere reductción de dosis) (requiere reducción de dosis de IFN )  (no beneficio adicional) Escudier, et al. Biologics: Targets and therapy 2008

43 Bevacizumab: tratamiento combinación

44 Bevacizumab: tratamiento secuencial
1. Rini et al. JCO 2008 2. Drabkin et al. ASCO 2007 3. Shepard et al. ASCO 2008 4. Rini et al. ASCO GU 2008 5. Record 1. EAU 2009

45 Bevacizumab: ensayos en marcha
Neoadyuvancia

46 Bevacizumab: ensayos en marcha
Tratamiento de combinación: 1º línea

47 Bevacizumab: ensayos en marcha
Tratamiento de combinación: 2º línea

48 Bevacizumab: ensayos en marcha
Tratamiento secuencial

49 Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS.

50 Diana de aflibercept = VHL HIF mTOR VEGF Trap VEGFR PDGFR EGFR
TGF-α PDGF VEGF VEGFR PDGFR CCR dianas terapéuticas: El mejor conocimiento del la ruta de VHL–HIF y las consecuencias de una mutación en el gen VHL han permitido la identificación de varios agentes terapéuticos potencialmente útiles en CCR.1 El abordaje simultáneo de las rutas de VEGF y PDGF proporciona una aproximación potencialmente sinérgica para inhibir la angiogénesis asociada al CCR. La inhibición de la ruta de TGF-α/EGFR, así como moléculas de señalización por debajo del receptor, como Raf, permiten inhibir la proliferación tumoral en el RCC. Varios agentes dirigidos están siendo estudiados en la actualidad en ensayos clínicos de fase II y II en pacientes con CCR avanzado2,3 Avastin inhibe la unión de VEGF a su receptor VEGFR. Tarceva se dirige a la ruta de EGF al bloquear EGFR. SUTENT, sorafenib y AG inhiben tanto VEGFR, como PDGFR, proporcionando una aproximación potencialmente sinérgica de inhibición de la angiogénesis asociada a RCC. Además, sorafenib inhibe a Raf-quinasa, una importante molécula de señalización implicada tanto en rutas de proliferación, como en rutas angiogénicas. CCI-779 (Temsirolimus), un éster soluble en agua del inhibidor de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) sirolimus, es una nuevo inhibidor de la quinasa mTOR Kaelin WG. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82. Favaro JP, George DJ. Targeted therapy in renal cell carcinoma. Expert Opin Invest Drugs 2005;14:1251–8. Patard J-J, Rioux-Leclercq N, Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49:633–43. EGFR Sorafenib Raf Raf Sorafenib Sorafenib Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.

51 Estructura del VEGF trap
Aflibercept Proteína de fusión VEGF Trap Proteína de fusión -> dominios extracelulares de : VEGFR 1+2 humanos Porción Fc de la IgG1 humana Alta alfinidad: unión a VEGF más fuerte que los recetores nativos y anticuerpos monoclonales. Neutraliza todas las isoformas de VEGF-A y PlGF No afecta a VEGFR-1, -3 Vida media larga en humanos (2 semanas). Fase I -> actividad incipiente en CCR (i.v. y s.c.) Fase II en marcha. Estructura del VEGF trap VEGFR1 VEGFR2 VEGF trap 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 Kd 0.5 pM 5 5 Kd < 1 pM 6 6 7 7 Kinase Kinase Kd pM Kd pM

52 Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS.

53 Otros antiangiogénicos
Ensayos clínicos en marcha

54 Otros antiangiogénicos
Ensayos clínicos en marcha

55 Otros antiangiogénicos
Ensayos clínicos en marcha

56 Conclusiones SORAFENIB aumenta la SLP en pacientes con CCR avanzado que progresan a citoquinas Estudios han encontrado actividad de sorafenib tras tratamiento previo con TKI-VEGF BEVACIZUMAB aumenta la SLP en pacientes con CCR avanzado en primera línea de tratamiento. Estudios interesantes de combinación con inhibidores de mTOR Estudios han encontrado actividad de TKI tras tratamiento previo con bevacizumab

57 Conclusiones Estudios prospectivos fase III que definan ambos fármacos
Alta prioridad -> mecanismos de resistencia de agentes diana para definir el mejor esquema de tratamiento. Actualmente en marcha estudios con nuevos fármacos antiangiogénicos: AFLIBERCEPT TIVOZANIB DOVITINIB

58 MUCHAS GRACIAS