Dra. Carlota Gudiol Enfermedades Infecciosas

Diagnóstico de la Aspergilosis invasiva en el paciente con profilaxis antifúngica
Dra. Carlota Gudiol Enfermedades Infecciosas IDIBELL- Hospital Universitari de Bellvitge Hospital Duran i Reynals, ICO Barcelona Buenas tardes a todos, La verdad es que no sé si agradecer o no la invitación a esta reunión, porque la verdad es que una clara respuesta a la pregunta que disparó la DR garcía vidal no está nada aclarada, pero bueno, intentaremos ir discutiendo los diferentes aspectos Bellvitge Hospital

Consideraciones generales
Infecciones fúngicas de brecha en pacientes con profilaxis antifúngica Galactomanano β-D-glucano PCR Lateral Flow Device Combinación de pruebas Yo he dividido la charla en 7 puntos. Empezaré con algunas consideraciones generales, dp comentaré brevemente las infecciones f de brecha más frecuentes en los pacientes con profilaxis, y luego ya entraré en el apasionante mundo de las pruebas microbiológicas

Infecciones fúngicas de brecha en pacientes con profilaxis antifúngica Galactomanano β-D-glucano PCR Lateral Flow Device Combinación de pruebas En cuanto a las consideraciones generales,

Estrategia de tratamiento anticipado
Reducción del uso de antifúngico empírico de un 35% a un 7.7% Todos recordaremos cómo el estudio de JM del año 2005, que nos enseñó que la aplicación de un protocolo de diagnóstico precoz, en el que se incluía la realización de GM diarios, además de TAC y LBA, reducía la utilización de antifúngico de forma empírica de un 35% a un 7.7%, comparando con los pacientes que habrían recibido tto empírico útilizando únicamente el criterio de fiebre persistente. En ese estudio, se realizaba estudio con tac y BAL a aquéllos pacientes en los que se detectaba 2 determinaciones de Gm, o bien en aquéllos en que había una sospecha por clínica o radiología. I el estudio consisitía en hacer un TACAr y BX con LBA. De 117 episodios de NF, 41 cumplieron criterios de iniciar tto antifúngico empírico (35%). Sin embargo, la aplicación del protocolo diagnóstico redujo el uso de tto antifúngico al 7.7%, y a un 7.3% de uso de antifúngicos en pacientes sin sospecha clínica Maertens J, Clin Infect Dis 2005

Tratamiento empírico vs tratamiento anticipado
Por otro lado, Catherine Cordonnier diseño otro estudio que comparó la estrategia de tto anticipado con la clásica de tto empírico, y demostró que esta no era inferior, en cuanto a mortalidad global que era el end point primario, a pesar de que en el grupo de pacientes de alto riesgo, como son los pacientes en tratamiento de inducción, la incidencia de IF fue superior en aquéllos que recibieron un tratamiento anticipado. A destacar que en este estudio se utilizó el cutoff del Gm de 1.5 en lugar de 0.5. El tratamiento anticipado no redujo la nefrotoxicidad, aunque sí redujo los costes relacionados con el tto antifúngico en un 35%. Des de entonces ha existido siempre un gran debate en si el tratamiento empírico o bien el tratamiento anticipado deben ser la primera elección de tto. Cordonnier C, Clin Infect Dis 2009

Manejo actual de la infección fúngica en pacientes hematológicos de alto riesgo
Profilaxis con azoles (posaconazol) muy extendida Infecciones fúngicas de brecha: infrecuentes pero existen Monitorización de los niveles plasmáticos de posaconazol Asegurar el cumplimiento y la correcta absorción (EICH intestinal..) Controversia en la correlación de los niveles plasmáticos con la eficacia terapéutica: Relación con la concentración en la membrana celular? El tratamiento anticipado se basa en la realización de nuevas técnicas dx como son el GM, TACAR, β-D-glucano y la PCR Dudas en la fiabilidad de estas técnicas durante la profilaxis antifúngica Cuál es la situación actual del manejo de la IF en los pct hematológicos? En rpiemr lugar, la profilaxis con azoles, especilamente el posa, está muy extendida, y esto, como veremos tiene sus ventajas e inconvenientes. En 2º lugar, las infecciones de b…… Lo ideal sería poder realizar monitorización de los azole,s especialmetne del posaconazol, peroesto en la práctica clínica no se hace. Por el contrario, deberíamos asegurar…..Y para complicar más las cosas, existe tb controversia en si los niveles plasmáticos tienen una buena correlación con la eficacia clínica, o bien es la concentración alcanzada en la membrana celular la que verdaderamente tiene correlación con la eficacia terapéutica? El tratamiento anticipado se basa en la realización de nuevas técnicas dx como son el GM, TACAR, β-D-glucano y la PCR, que salvo la PCR, se han aprobado para su uso en la práctica clínica. Sin embargo, en esta era de uso extendido de una profilaxis antifúngica activa, surgen muchas dudas sobre la fiabilidad de estas técnicas, especialmente del GM, que es la más extendida.

Infecciones fúngicas de brecha en pacientes con profilaxis antifúngica Galactomanano β-D-glucano PCR Lateral Flow Device Combinación de pruebas En cuanto a las IFB, qué infecciones esperamos encontrar en los pacientes con profilaxis? Serán las mismas IFB las que se presentan en el curso de profilaxis con posa que con voriconazol, por ejemplo? Qué hay de ello en la literatura?

Breakthrough invasive fungal diseases in AML during posaconazole prophylaxis
Aspergilosis 2, Molds 1 C. glabrata 2, C. tropicalis 1 P. jirovecii 1 En esta tablita tenemos resumidas las IFB en pacientes con LA durante profilaxis con posaconazol. Como todos sabéis, en el estudio de Cornelly del NE, hubo 7 IFB, de las cuales 2 fueron AI, 1 inf por HF, 2 candidemias y 1 PCP. Algunos de estos trabajos son pósters presnetados en congresos, y del resto, la mayoría fueron Aspergilosis invasivas Aspergilosis Pagano L, Haematologica, 2012

Empirical treatment***
Berakthrough fungal infections in hematological patients receiving posaconazole prophylaxis Objectivo: describir las infecciones fúngicas de brecha en pacientes en profilaxis con posaconazol Análisis retrospectivo de 227 episodios; Infección fúngica de brecha: 7 pts (3%). Patient Sex, Age years Underlying diseases Cause of infection Site of infection Days to BFI Posaconazol levels** mg/L MIC posaconazole Empirical treatment*** 30-Day outcome 1 Male, 29 AML on chemotherapy Candida tropicalis Fungemia 14 NA 0.015 Caspofungin Recovered 2 Male, 67 AML; stem cell transplant recipient C. glabrata 23 0.27 4 3 Male,54 Probable invasive aspergillosis Lung 11 - Amphotericin B lipid complex Male,55 C. tropicalis and C. albicans Mouth ulcer and fungemia 4 and 4 5 Female,67 21 0.46 6 Female,66 Lung and CNS 20 0.34 Expired 7 Female,48 13 0.30 Nosotros tb presentamos nuetra experiencia en el ICAAC del año De un total de 227 episodios de riesgo, identificamos un total de 7 IFB, que corresponde a un 3%. A destacar que identificamos 3 casos de candidemia, 2 de las cuales fueron resistentes a posaconazol, y 4 AI probables. Y cabe destacar que de los 4 pacientes en los que pudimos objetivar los niveles de posaconazol, en todos estos eran bajos. O sea, aquí ya tendríamos un escenario, que son pacientes con posaconazol con niveles bajos, que desarrollan candidemia por C resistentes y AI ICAAC 2011 Garcia-Vidal C, et al

Breakthrough invasive fungal diseases during voriconazole prophylaxis
Wingard JR, Blood 2010 Y luego existe otro escenario en el que los pacientes con profilaxis con voriconazol, a parte de SP por Candidas y aspergillus, aquí ya cogen importancia otros hongos como los zygomicetos, que en algunas ocasiones producen infecciones múltiples. Marks D, BJ Hematol, 2011

Infecciones fúngicas de brecha en pacientes con profilaxis antifúngica Galactomanano β-D-glucano PCR Lateral Flow Device Combinación de pruebas Y ahora ya pasaremos a hablar de las diferentes técnicas diagnósticas, empezando por el galactomanano

Galactomanano En pacientes hematológicos de alto riesgo :
Sensibilidad ~ 70% Especificidad ~ 90% El GM está presente en la pared celular de las especies de aspergillus, y se libera al tejido de alrededor durante el crecimiento de las hifas. En un par de meta-análisis publicados el galactomano ha demostrado tener una sensibilidad del 70% y una especificidad del 90% para el dx de la AI en los pacientes de alto riesgo, como son los pts con Lam y TPH. Existen muchos factores tanto biológicos como epidemiológicos, que pueden influir en los resultados del GM. De entre estos factores destaca la exposición a antifúngicos, que es el motivo de la charla de hoy, y también la prevalencia de la enfermedad. Marchetti O, Bone Marrow Tranplant 2012 Pfeiffer CD, Clin Infect Dis 2006

GM y exposición a antifúngicos
Posaconazol reduce el índice del GM circulante y retrasa el tiempo a la positividad en modelos animales Petraitiene R, AAC 2001, Mc Culloch E J Clin Patol 2011 En cuanto a la exposición a antifúngicos, en algunos estudios animales, se ha observado que la profilaxis con posaconazol reduce el índice del GM circulante y retrasa el tiempo a la positividad. K Marr confirmó este hallazgo en un contexto clínico, reportando que el uso previo con itraconazol reducía la sensibilidad del test en un 30%. En estas gráficas vemos no sólo com el cutoff a partir del cual se consideraba la prueba positiva influía mucho en la sensibilidad, sino que en los pacientes en profilaxis con itraconazol, la técnica era menos sensible, reduciéndose la sensibilidad en un 30%. La gráfica A corresponde a los pacientes sin profilaxis, y la B a los pacientes con profilaxis. Reducción de la positividad del test en un 30% Marr K, Clinical Infect Dis 2004

97 (3.3%) fueron positivos en 43 episodios (16.4%)
Profilaxis con posaconazol en 121 pacientes y 262 episodios de alto riesgo 2972 tests realizados (mediana 11/episodio) 97 (3.3%) fueron positivos en 43 episodios (16.4%) En este aspecto en nuestro centro quisimos mirar la rentabilidad del GM par el dx de la AI en los pacientes hematológicos de alto riesgo que recibían profilaxis con posaconazol. De junio 2007 a junio 2012 incluímos a 121 pacientes con 262 episodios de alto riesgo de AI que recibian profilaxis con posa. LAM en tto quimioterápico y Transplantes alogénicos hasta el día +100 Transplantes alogénicos con GVHD y corticoterapia. Se realizarn un total de 2972 tests, con una mediana de 11 por episodio de riesgo, y 97 (3.3% fueron positivos en 42 episodios. Los episodios se clasificaron en 4 categorías, según los resultados y el rendimiento diagnóstico del GM. La mayoría de los episodios fueron clasificados en la categoría en que todos los GM consecutivos dieron negativos, no hubo otros datos de infección fúngica, y los pcts permanecieron con profilaxis. La segunda categoría fueron 39 episodios en los que se consideró los resultados del GM como no valorables por diferentes motivos. En 9 se suspendió el tratamiento por toxicidad o intolerancia, 5 superinfección por Candida, 25 por tto empírico con antifúngico por presistencia de la fiebre, aunque sin confirmación microbiológica. En algunos de estos episodios el test de Gm fue positivo. En 5 pacientes los GM fueron positivos, con la aparición de IF de brecha, con una incidencia del 1.9% (4 probables y 1 probada). 4 de ellos murieron, con una mortalidad atribuible del 1.5%. Y la cuarta categoría corresponde a 30 episodios de FP, en los que se mantuvo la profilaxis y nunca desarrollaron IFI.

26/30 episodios (86.7%) durante la vigilancia: 35% TACAR
La valoración del rendimiento del Gm se realizó sobre 217 episodios, dp de retirar los 39 episodios con GM no valorables, y 6 casos de GM negativo que murieron durante el episodio, y en los que a pesar de que nunca hubo sospecha clínica de IFI, no se realizó autopsia y no se pudo descartar al 100% Cinco episodios con AI fueron clasificados como verdaderos positivos (2,3%), y 182 episodios en que se completó la profilaxis y los pacientes sobrevivieron, no tenía características de IA, y todas sus pruebas de GM eran se considerarán negativas como verdaderos negativos (83,9%). 30 episodios se clasificaron como FP (13,8%). No hubieron episodios con FN que fueran diagnosticados de IFI. Estas serían la sensibilidad y especificidad del test en nuestra serie (100% y 85,8%) y los reportados en la literatura para pacientes de alto riesgo de hematología (70% y 90%, respectivamente). En ambos referencias, el VPN fue alto (> 99%) y el VPP fue bajo (aproximadamente 12%). Para interpretar mejor el valor clínico de los resultados de los FP del GM, miramos específicamente en qué momento del episodio se obtuvieron estos resultados: en 26 de los 30 episodios (86,7%) fue durante la vigilancia de GM, lo que condujo a realizar pruebas adicionales, como el TAC en el 35% de los casos, que fueron todos negativos. En 4 (13.3%) el dx se hizo durante el diagnóstico dirigido. Si limitamos el análisis a los pacientes con GM positivo y sospecha clínica, el VPP aumenta al 89.6% 26/30 episodios (86.7%) durante la vigilancia: 35% TACAR 4/30 episodios (13.3%) durante diagnóstico dirigido En 4/9 episodios con sospecha clínica: VPP  al 89.6%

Conclusiones del estudio
En pacientes hematológicos en profilaxis con posaconazol la incidencia de AI es baja (<2%) La monitorización del GM en pacientes asintomáticos en profilaxis no es útil, ya que se obtienen resultados negativos o falsamente positivos, que conllevan a pruebas diagnósticas innecesarias Limitar la determinación del GM a aquéllos pacientes en los que existe una sospecha clínica

Sensibilidad de 91.3% con un cutoff ≥1 (VPP: 76%; VPN: 96%)
Clin Infect Dis, 2009 Sensibilidad de 91.3% con un cutoff ≥1 (VPP: 76%; VPN: 96%) Menor sensibilidad si profilaxis antifúngica Sensibilidad del “Triple test” 98.2% Existen diferentes estudios que han mirado la utilidad del GM en el LBA, con diferentes resultados. Un ejemplo es este primer artículo de Maertens, que es un estudio retrospectivo, y describe una sensibilidad… Triple test = cultivo y microscopia. Por si solos, sensibilidad del 50% y 53% respectivamente Y luego hay este estudio más reciente, en el que >50% de los pacientes tomaban profilaxis, y obtuvieron una S muy menor, de alrededor del 50% Am J Respir Crit Care Med, 2014 Sensibilidad de 50%, especificidad 73% (VPP: 16%; VPN: 93%) >50% de los pacientes con profilaxis antifúngica

Infecciones fúngicas de brecha en pacientes con profilaxis antifúngica Galactomanano β-D-glucano PCR Lateral Flow Device Combinación de pruebas

β-D-Glucano Sensible pero poco específico
Controversia en los puntos de corte, nº muestras, utilidad clínica… (monitorización, tipo de pacientes, tipo de infecciones, tipo de muestras, seguimiento…) Utilidad en el BAL: Estudio de 132 LBA de pacientes con neumonía, y diferentes enfermedades de base La mayoría en tratamiento o profilaxis antifúngica 10 infecciones por P. jirovecii, 34 IFI’s (14 AI) Sensibilidad ~ GM; 100% sensibilidad para P. jirovecii Poca especificidad y poca reproducibilidad El BDG es un componente de la pared celular de varios hongos, a excepción de los zygomicetos y el criptococo. Existen 4 tests, pero en Europa y USA solo está disponible el Fungitell. Es un test sensible pero poco específico, echo que limita su utilidad. Además exiten muchs controversias en cuanto al punto de cort, al nº de muestras que se tienen que analizar, a cuándo y cómo se tiene que utilizar…durante la monitorización en pacientes asintomáticos, o con sospecha clínica, en qué tipos de pcts, …. La S y E descritas según los estudios varían entre el % y 45-90% respectivamente. En cuanto a la experiencia en el Bal, parece que tiene una sensibilidad parecida a la del GM para la AI, que es muy sensible para el dx de PCP, pero es muy poco específica y poco reproducible. Rose SR, J Infect 2014

RT-PCR for early detection of IA in febrile neutropenic patients
2.244 muestras de 83 pacientes: 12 casos (14.4%) Diagnóstico 21 días antes que el TACAR y 68 días antes que el GM Analizaron más de 2000 muestras de 83 pacientes, identificando 12 pts con AI, (14.4%) que están aquí en la tabla. Como véis la mayoría recibían itraconazol como profilaxis, eran AI probablesy aquí tenéis los resultados del TAC y el GM, y la anticipación del a positividad de la PCR frente al resto de pruebas. Utilizando el criterio de más de 2 muestras consecutivas positivas, la PCR detectó 11 de los 12 casos, con 4 falsos positivos., obteniendo una S del 91.6%, una E del 94.4%, un VPN del 98.5% y un VPP del 73.3%. Al analizarlo junto con los datos aportados con el TACAR y el GM, la sensibilidad aumentaba al 100% y el VPP al 75.1%. A destacar que además, la uitlización de la PCR adelantaba el diagnóstico en el tiempo, con una media de 21 días comparado con el T y 68 días con el Gm. Una de las hipótesis es que mientras que el GM se libera en la fase de crecimiento activo del hongo, el DNA se detecta cuando las hifas se rompen o se fragmentan, echo que suele suceder en presencia de tratamiento o profilaxis antifúngica. Esto justificaría que en los 2 pacientes en los que se detectó la PCR al mismo tiempo que el GM y el TC, no estaban tomando profilaxis con itraconazol. Con TACAR y GM: S 100% y VPP 75.1% Cuenca-Estrella M, J Clin Microbiol 2009

Utilidad de la PCR en el LBA comparado con el GM: revisión sistemática
Y en cuanto a la utilidad de la PCR en el LBA, en este estudio se hace una revisión sistemática de todos los artículos que lo analizan, comparándolo con el GM. Finalmente se incluyen 19 estudios. La sensibilidad global fue del 90.2% y la especificidad del 96.4%, siendo estos resultados variables dependiendo de los criterios utilizados como definición de caso, según si se ceñían a los criterios del 2008 o no. Por ejemplo, los estudio que utilizaron los criterios del 2008 tuvieron una sensibilidad del 10%, mientras que los del 2002, del 72. Cabe destacar que analizando los estudios que reportaron la profilaxis antifúngica (3) en más del 50% de pcts, la S bajó al 58%. Al comparar las dos pruebas, la PCR fue significativamente más sensible que el GM utilizando el cutoff de 1. Y al evaluar las 2 pruebas juntas, la S mejoró hasta el 97% sin afectar la especificidad Avni T, J Clin Microbiol 2012

Ste estudio me llamó la atención, porque en él se describe una nueva PCR a TR, que además detecta unas mutaciones concretas relacionadas con la resistencia a los azoles, o sea que además de

Anticuerpo monoclonal frente a una glicoproteína extracelular
Sólo lo detecta en fase de crecimiento No reacción cruzada con otros hongos clínicamente relevantes Test rápido (15 min) y barato Test cualitativo/subjetivo El Lateral flow device de aspergillus es una técnica inmunocromatográfica a través de la cual se detecta la presencia de un antígeno presente en la glicoproteína extracelular secretada durante la fase de crecimiento activo de Aspergillus fumigatus La prueba es altamente específica, y no reacciona con antígenos de otros hongos clínicamente relevantes, como cryptococo, candida, fusarium…

2 ramas: GM + PCR vs sólo GM
Disminución del 68.1% del RR de AI probada o probable en el grupo GM/PCR  del tiempo desde la monitorización al dx de AI (mediana 7d)  del uso de tto antifúngico empírico y dirigido Supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo GM/PCR No deferencias en mortalidad global ni atribuible a la AI Considerando lo que hemos comentado antes de la PCR, que puede preceder la detección del GM en sangre, y que esto puede ofrecer ventajas en cuanto al diagnóstico precoz y tto anticipado, se ha publicado recientemente un estudio multicéntrico, abierto, randomizado, liderado por el Dr Aguado, pero en el que han participado algunos de los que están hoy en la sala, en el que miraron el beneficio de la realización de GM y PCR seriados a pcts HCL de alto riesgo sin profilaxis. Había 2 ramas. En una sólo se informaba de los resultados del GM, mientras que en la otra se informaba del GM y de la PCR. Y cualquier resultado positivo conllevaba la realización de TACAR e inicio de tto antifúngico. Os resumiré los resultados, por falta de tiempo. Lo que observaron fue que en el grupo GM/PCR se obtuvo una disminución del RR de AI probada o porbable del 68.1%. Además se consiguió una reducción del tiempo desde la monitorización al dx de AI (mediana 7d).  del uso de tto antifúngico empírico y dirigido, No deferencias en mortalidad global ni atribuible a la AI (aunque ésta fue ligeramente inferior en el grupo gm/PCR), y la supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo GF/PCR. Clin Infect Dis 2015

Análisis retrospectivo de muestras de suero de 22 casos de AI
Evaluation of RT-PCR, GM and LFD in for diagnosis of Invasive Aspergillosis Análisis retrospectivo de muestras de suero de 22 casos de AI frente a 59 controles Estudio caso-control en el que se analizaron de forma restrospectiva las muestras de suero de pacientes con AI y de pacientes sin este diagnóstico, para evaluar la utilidad del LFD comparado con la PCR y el GM. Al comparar 22 muestras de pacientes con IF probable o probada con 59 controles, con la PCR se obtuvo la mayor sensibilidad y VPN, mientras que el LFD resultó en la mayor especificidad y VPP. Con la combinación de LFD y PCR se obtuvo un 100% de sensibilidad y un 100% de especificidad La combinación de PCR y GM fue menos rentable, y la combinación de GM y LFD fue similar a la de los 2 test por separado White PL, J Clin Microbiol 2013

Performance of GM, β-D-glucan, LFD, conventional culture and PCR in BAL for diagnosis of invasive Aspergillosis 78 LBA de 78 pacientes (60% hematológicos) AI probada 3 AI probable 14 AI posible 17 No AI 44 Mejores OR diagnósticas con GM, PCR y LFD (sensibilidades entre el 70% y 88%) La combinación de pruebas mejoró la sensibilidad: GM y PCR: 100% GM y LFD: 94% Y qué pasa en el BAL. En este estudio se analizan 78 LBA de 78 pacientes de los cuales no todos tenían enfermedad hemtaológica e base (SOT, EPOC, UCI…) y se analiza la utilidad del GM, la PCR; el BDG, el cultivo convencional y la PCR (excepto en 11) El cultivo convencional resultó muy poco sensible y el BDG muy poco específico. Hoenigl M, J Clin Microbiol 2014

Conclusiones El manejo óptimo de la neutropenia febril en el contexto de profilaxis antifúngica sigue siendo un problema clínico La estrategia de tratamiento empírico sigue siendo una estrategia válida y segura, aunque con un riesgo aumentado de tratamiento antifúngico innecesario, con aumento de los costes económicos y la toxicidad La estrategia de tratamiento anticipado debe utilizarse con cautela en los pacientes con profilaxis antifúngica 30

Conclusiones Las nuevas técnicas diagnósticas son útiles para el dx precoz de la infección fúngica en pacientes hematológicos de alto riesgo, aunque la profilaxis antifúngica influye en su rentabilidad El resultado del GM se afecta especialmente en los pacientes con profilaxis, con una baja sensibilidad y VPP. Su uso debe limitarse a los pacientes con sospecha clínica de AI La combinación de pruebas aumenta la rentabilidad diagnóstica (PCR + GM?) Aprender a utilizarlas de forma óptima Las nuevas técnicas diagnósticas son útiles para el diagnóstico precoz de la infección fúngica en pacientes hematológicos de alto riesgo si se utilizan de forma seriada, aunque la profilaxis antifúngica también influencia sus resultados 31

Muchas gracias por vuestra atención!!

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