9 Abril 2014 Dra. Lourdes González – Servicio de Ginecología

Presentación del tema: "9 Abril 2014 Dra. Lourdes González – Servicio de Ginecología"— Transcripción de la presentación:

1 Actualización de la prevención y el tratamiento de la Amenaza de Parto Prematuro
9 Abril 2014 Dra. Lourdes González – Servicio de Ginecología Dr. Puigventós – Servicio de Farmacia

2 PARTO PREMATURO Representa más del 85% de toda la morbi-mortalidad perinatal Todos los esfuerzos para retrasar el parto en mujeres con APP han sido en gran parte ineficaces. Por esta razón, se ha prestado mucha atención sobre las ESTRATEGIAS PREVENTIVAS Progesterona Cerclaje Pesario POBLACIÓN Parto prematuro previo Cérvix uterino acortado Se asocia al 70% de las muertes neonatales y 75% de morbilidad neonatal severa. Viroga S. Boletín Farmacológico. Volumen 4, Número 1 / Marzo Norwitz ER. UptoDate, Febrero.16, 2013

3 17P PROGESTERONA Progesterona ( ) 17- OHPC
PROGESTÁGENOS (Clasificados como Natural o Sintéticos) Grupo de 5 hormonas esteroideas en el que se incluye la PROGESTERONA. (Estrógenos, Andrógenos, Mineralocorticoides y Glucocorticoides) Transforman un endometrio proliferativo en secretor, para mantener el embarazo Progesterona Progestágeno NATURAL Hormona esteroidea producida inicialmente por el cuerpo lúteo. Crítica para el mantenimiento del embarazo precoz, hasta que la placenta toma su función (7-9 sem.) Inhibe las contracciones del útero y está implicada en el mantenimiento o prolongación del embarazo Pro - a favor Gest - gestación Ona - estructura cetónica 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate ( ) Progestágeno SINTÉTICO El cuerpo humano no produce la molécula de caproato. 17- OHPC 17P Progestogens can be classified as natural or synthetic DIFERENCIAS Estructura química Efectos farmacológicos Indicaciones Clínicas Perfil de seguridad Di Renzo et al. Gynecological Endocrinology, 2012; 28(11): 925–932 / Romero R. et al. Am J Obstet Gynecol Apr 30

4 1.PROGESTERONA 2013 Clinical Indication
No safety signal: Desconocida su seguridad No effect or increases: Ningún efecto o incremento Maybe: Quizás ADMINISTRACIÓN: ORAL Natural micronizada Poco estudiada, no mostrando diferencias significativas DOSIS: 900 a 1600mg/día EFECTOS SECUNDARIOS: Somnolencia Fatiga Dolor de cabeza La FDA (Food and Drug Administration: Agencia de Alimentos y Medicamentos[1] o Agencia de Drogas y Alimentos[2] ) es la agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la regulación de alimentos (tanto para personas como para animales), medicamentos (humanos y veterinarios), cosméticos, aparatos médicos (humanos y animales), productos biológicos y derivados sanguíneos. Norwitz ER. UptoDate, Febrero.16, 2013 / Viroga S. Boletín Farmacológico. Volumen 4, Número 1 / Marzo 2013

5 17OHPC PROGESTERONA CAPROATO IM Las debilidades del ensayo Resultados
Características basales Las debilidades del ensayo

6 MEDICAMENTOS DISPONIBLES EN ESPAÑA CON PROGESTERONA NATURAL VAGINAL
NOMBRE COMERCIAL Dosis disponibles INDICACIONES APROBADAS en Ficha Técnica (vía vaginal) PVL PVP iva Crinone 8% Gel vaginal (6 aplicadores monodosis) 1 tubo: 90mg/1.125g gel Suplemento con progesterona en la fase lútea como parte de un procedimiento de terapia de reproducción asistida. 17,22 € 26,88 € Progeffik Cáps. blandas 100mg - env 30 200mg - env 15 200mg - env 60 Reposición en progesterona durante el curso de déficits completos en mujeres ovario privadas (transplante de óvulos) Suplementación de la fase luteal durante el curso de ciclos de fecundación in vitro (FIV) Suplementación de la fase luteal durante el curso de ciclos espontáneos o inducidos en caso de hipofertilidad o esterilidad primaria o secundaria por disovulación Amenaza de aborto o prevención de abortos repetitivos por insuficiencia luteal 3,16 € 6,05 € 24,2 € 4,93 € 9,44 € 37,78 € Utrogestan PROGESTERONA SINTÉTICA INYECTABLE: NO DISPONIBLE EN EUROPA 2011 2012 Enero 2014 GENÉRICO FORMULACIÓN 17OHPC (15 Farmacias, reguladas por EEUU) $300 / EMBARAZO $15 / INYECCIÓN 50% $13,900 / EMBARAZO $695 / INYECCIÓN EEUU Cohen AW, Parry S. Am J Obstet Gynecol Jan / Chang et al. Am J Obstet Gynecol Jan

7 1.PROGESTERONA 2012 – Romero y Cols. (Revisón Sistemática y Metaanálisis) – PROGESTERONA VAGINAL VAGINAL PROGESTERONE IN WOMEN WITH AN ASYMPTOMATIC SONOGRAPHIC SHORT CERVIX IN THE MIDTRIMESTER DECREASES PRETERM DELIVERY AND NEONATAL MORBIDITY: A SYSTEMATIC REVIEW AND METAANALYSIS OF INDIVIDUAL PATIENT DATA 5 ECR (n=775 mujeres infants) Gestantes asintomáticas con cérvix uterino corto (<25mm) – (En 2 ECR: CX corto + Antecedente de PP) Progesterona vaginal vs Placebo / No tratamiento CONCLUSIÓN Progesterona vaginal en gestantes asintomáticas con CX corto (<25mm): Reduce el riesgo de PP y la morbi-mortalidad neonatal. NNT = Número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento Viroga S. Boletín Farmacológico. Volumen 4, Número 1 / Marzo 2013

8 Eficacia Progesterona Vaginal
Romero R . Metanálisis Am J Obstet Gynecol 2012 5 EECC Variable 1ª: Progesterona vaginal Placebo o no trato. RAR (Diferencia absoluta de riesgos) (IC95%) NNT (IC 95%) P Parto <33 semanas 12.4% (48/388) 22.0% (85/387) -9.6% (-4.3 a -14.9%) 11 (7-23) P<0.05 42 % en RRR

9 Eficacia Progesterona Vaginal En el recién nacido
Romero R . Metanálisis Am J Obstet Gynecol 2012 5 EECC Variable Progesterona vaginal Placebo o no trato. RAR (Diferencia absoluta de riesgos) (IC95%) NNT (IC 95%) P Síndrome de Distrés Respiratorio 6.1%(25/411) 12.5%(52/416) -6.4%(-2.5%a-10.3%) 16(10-40) P<0.05 Morbi/mortalidad neonatal 9.7%(40/411) 17.3%(72/416) -7.6%( -2.9%-12.2%) 13(8-34) Peso < 1500g 8.8%(36/411) 16.5%(69/416) -7.8%( -3.3%-12.3%) 13(8-30) Admisión a UCI 20.7%(85/411) 29.1%(121/416) -8.4% (-2.5% a -14.3%) 12(7-39) Ventilación mecánica 8.5%(35/411) 12.3%(69/416) -7.8%(-3.3% a -12.3%)

10 Eficacia Progesterona Vaginal Cérvix corto
Dodd et al. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth (Review) Cochrane Variable 1ª Progesterona vaginal Placebo o no tratO. RAR (Diferencia absoluta de riesgos) (IC95%) NNT (IC 95%) P Parto <34 semanas 20.8% (26/125) 36.0%(45/125) -15.2%(-4.2% a -26.2%) 7(4-24) P<0.05

11 RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014)
1.PROGESTERONA RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014) 1. Para mujeres con un embarazo único que han tenido un parto prematuro espontaneo previo: TRATAMIENTO: Progesterona Intramuscular (Grado 2B) RECOMIENDA: 17-alfa-hidroxiprogesterona-caproato: 250mg IM/semana Inicio: semanas / Hasta: 36 semanas Manejamos a las mujeres con embarazo único que han tenido un parto prematuro previo gemelar espontáneo, de la misma manera. Para mujeres con un embarazo único o gemelar que han tenido un parto prematuro espontaneo previo: Norwitz ER. UptoDate, mar 18, 2014

12 RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014)
1.PROGESTERONA RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014) 2. Para mujeres con acortamiento cervical (< 20mm antes de las 24 semanas y sin PP previo) TRATAMIENTO: Progesterona Vaginal (Grado 2C) Hasta las 36 semanas RECOMIENDA: Óvulo vaginal, mg Gel, 90mg Tabletas, 100mg de progesterona micronizada A mitad del embarazo Norwitz ER. UptoDate, mar 18, 2014

13 RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014)
1.PROGESTERONA RECOMENDACIONES (UptoDate, 2014) 3. No parece ser útil suplementar rutinariamente progesterona para prevenir el PP en: Gestaciones múltiples Caso de RPM Después de un episodio de APP detenido Test de fibronectina fetal positivo Portadoras de un cerclaje cervical En mujeres con embarazos gemelares y un parto previo espontaneo, UptoDate prescribe 17-alfa-progesterona-caproato. En mujeres con embarazos gemelares y cérvix corto en el embarazo actual el autor prescribe progesterona vaginal. Norwitz ER. UptoDate, mar 18, 2014

14 ESTUDIOS DE PREVENCIÓN PP CON CERCLAJE
POBLACIÓN DE GESTANTES CX corto (<25mm) por ETV <24sem. Gestación única Antecedente de un PP previo Revisión sistemática 12 estudios (3328 mujeres) - Cerclaje vs no tratamiento CONCLUSIÓN El cerclaje reduce la incidencia de PP en mujeres que tienen riesgo de recurrente PP. No se ha observado reducción estadísticamente significativa en la mortalidad perinatal (8,4% vs 10,7%) o morbilidad perinatal (9,6% vs 10,2%) e incierto impacto a largo plazo en el niño. 5 ECR Cerclaje vs No cerclaje (874 pacientes) CONCLUSIÓN El cerclaje reduce significativamente el PP y la morbi-mortalidad perinatal en una población específica

15 PROGESTERONA VAGINAL VS CERCLAJE
2013 – Conde-Agudelo A. (Revisón Sistemática y Metaanálisis de Comparación INDIRECTA) VAGINAL PROGESTERONE VS. CERVICAL CERCLAGE FOR THE PREVENTION OF PRETERM BIRTH IN WOMEN WITH A SONOGRAPHIC SHORT CERVIX, PREVIOUS PRETERM BIRTH, AND SINGLETON GESTATION: A SYSTEMATIC REVIEW AND INDIRECT COMPARISON METAANALYSIS 4 ECR Progesterona vaginal vs Placebo (158 pacientes) 5 ECR Cerclaje vs No cerclaje (504 pacientes) Gestantes con: CX corto (<25mm) diagnosticado por ETV en mitad del embarazo Gestación única Antecedente de un parto prematuro previo Reducción estadísticamente significativa, comparada con Placebo vs No cerclaje en: Riesgo de parto pretérmino a <32 sem. Morbi-mortalidad perinatal CONCLUSIÓN: Progesterona vaginal como el Cerclaje son igualmente eficaces en la prevención del PP en una población específica La elección del tratamiento óptimo necesita considerar: Efectos adversos Coste Preferencias de la paciente y del médico. Am J Obstet Gynecol J Am J Obstet Gynecol. 2013

16 ESTUDIOS DE PREVENCIÓN PP CON PESARIO (ARABIN)
ClinicalTrials.gov NCT Liems SM et al. Obstet Gynecol Int. 2013

17 PESARIO CERVICAL y MANEJO EXPECTANTE
2010, Abdel-Aleem H. - Grupo COCHRANE (Revisón Sistemática) CERVICAL PESSARY FOR PREVENTING PRETERM BIRTH. 1 ECR (Goya M. 2012) - n=385 (192 con pesario) Pesario cervical vs manejo expectante RESULTADOS Reducción estadísticamente significativa: Tasa de PP espontáneo < 34 semanas (6% vs 27%) < 37 semanas comparado con manejo expectante (22% vs 59%) Las mujeres en el grupo del pesario necesitaron menos tocolíticos y corticosteroides que las del grupo expectante. Admisión en UCIN fue reducida en el grupo del pesario. El 95% de las mujeres del grupo del pesario lo recomendarían a otras mujeres. CONCLUSIÓN Efecto beneficioso del pesario cervical para reducir el PP en mujeres con un CX corto. Usar un pesario cervical es superior al manejo expectante Hay necesidad de realizar más estudios en situaciones diferentes (países desarrollados y en desarrollo), y con diferentes factores de riesgo, incluyendo embarazo múltiple. GESTANTES CX corto <25mm 18 – 22 semanas de gestación Gestación única Cerclage pessary for preventing preterm birth in women with a singleton pregnancy and a short cervix at 20 to 24 weeks: a randomized controlled trial. Am J Perinatol Apr;30(4): doi: /s Epub 2012 Aug 8. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] Hui SY, Chor CM, Lau TK, Lao TT, Leung TY. Resultados Población: 4438 mujeres asintomáticas de bajo riesgo en PP, embarazo único y Cx corto (<25mm., 20-24sem) 203 mujeres (4.6%) cumplieron los criterios de inclusión. 108 (58%) consintieron partcipicar en estudio n=53 - Grupo pesario n=55 – Grupo control El parto antes de 34sem. ocurrió en: 9.4% (grupo presario) 5.5% (grupo control) (p=0.46). Conclusión <5% tuvieron long. CX <25mm.a 20-24sem. de gestación El uso profiláctico del pesario no reduce la tasa de PP antes de 34sem. Abdel-Aleem H. et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013

18 Resultados principales.
3. PESARIO Pesario Cervical Resultados principales. Goya M et al . Lancet 2012 Variable 1ª PESARIO CERVICAL (n=190) OBSERVACIÓN RAR (Diferencia absoluta de riesgos) (IC95%) NNT (IC 95%) P Parto <34 semanas 6,3% (12/190) 26,8% (51/190) -20,5% (-13,3% a –27,7%) 5 (4-8) P<0,0001 Variables PESARIO CERVICAL (n=190) OBSERVACIÓN (n=190) RAR (Diferencia absoluta de riesgos) (IC95%) NNT (IC 95%) P Tto tocolítico 33,7% (64/190) 53,2%(101/190) -19,5%(-9,7%a-29,2%) 5(3-10) P<0,0001 Variables niño PESARIO CERVICAL (n=190) OBSERVACIÓN RAR (Diferencia absoluta de riesgos) (IC95%) NNT (IC 95%) P Síndrome de Distrés Respiratorio 2,6% (5/190) 12,1%(23/190) -9,5%(-4,3%a-14,6%) 11(7-23) P=0,0003 Peso < 1500g 4,7% (9/190) 13,7%(26/190) -8,9%(-3,2%a-14,7%) 11(7-31) P=0,004 Var compuesta ef adv 15,8%(30/190) -13,2%(-7,5%a-18,8%) 8(5-13) P<0,0001

19 PROGESTERONA VAGINAL, CERCLAJE O PESARIO
2013 Feb.- Alfirevic Z et al. - Ultrasound Obstet Gynecol. (COMPARACIÓN INDIRECTA) Vaginal progesterone, cerclage or cervical pessary for preventing preterm birth in asymptomatic singleton pregnant women with a history of preterm birth and a sonographic short cervix. Comparar el resultado del embarazo en cohortes de mujeres con alto riesgo de PP: Embarazo único Antecedentes de parto prematuro (< 34 sem. ) CX corto detectado por ETV (<25mm) Manejado con 3 protocolos de tratamiento Resultados NO diferencias estadísticamente significativas en los 3 grupos, en: Pérdidas perinatales Morbilidad neonatal PARTO PREMATURO Conclusión eficacia similar como estrategia de manejo en mujeres de una población específica. Para determinar el manejo óptimo son necesarias: Comparaciones directas y randomizadas En ausencia de ECR y datos de seguridad a largo plazo, la decisión debería ser tomada por las preferencias de la mujer y los médicos. n=59 (UK) n=152 (USA) n=42 (ESPAÑA) COHORTE: Un estudio de cohortes es un estudio epidemiológico, observacional, analítico, longitudinal prospectivo o retrospectivo, en el que se hace una comparación de la frecuencia de enfermedad (o de un determinado desenlace) entre dos poblaciones, una de las cuales está expuesta a un determinado factor de exposición o factor de riesgo al que no está expuesta la otra. Los individuos que componen los grupos de estudio se seleccionan en función de la presencia de una determinada característica o exposición. Estos individuos no tienen la enfermedad de interés y son seguidos durante un cierto periodo de tiempo para observar la frecuencia con que la enfermedad aparece en cada uno de los grupos. También se llama estudio de seguimiento, de proyección o de incidencia, y tienen por objetivo medir causalidad entre factores de riesgo y la enfermedad a estudiar. Los estudios de seguimiento son los estudios prospectivos clásicos, caracterizados por el hecho de que el planteamiento del estudio se produce con anterioridad al desarrollo de la enfermedad. A pesar de que se trata de estudios muy costosos, al requerir grandes recursos económicos y de tiempo, y de gran solidez ya que la probabilidad de que estén sesgados es menor, hay que cuidar extremadamente los aspectos del diseño y evitar sesgos, especialmente de clasificación y el de los trabajadores sanos. Alfirevic Z et al. Ultrasound Obstet Gynecol Feb

20 ALGORITMO DE RESUMEN - Prevención PP < 24sem.
? 17-OHPC 16 Sem. a 36 Sem. 250mg IM/semana Grado 2B UptoDate. Norwitz ER. et al. 2014 GESTACIÓN ÚNICA CON PARTO PREMATURO PREVIO (<34 sem.) ETV cada 2 sem. 14-24 sem. Long. CX 25-29mm. ETV Semanal Long. CX <25mm. ( Antes de 24sem.) Cochrane Database Syst Rev. Dodd JM et al Jul. PRIORIDAD: Resultados en el niño a largo plazo Am J Obstet Gynecol. Romero et al 2013 ? 17OHP: Hay limitada información disponible relacionada con los resultados en el niño a largo plazo, y este conocimiento es una PRIORIDAD. PROGESTERONA VAGINAL ÓVULOS mg/noche GEL - 90 mg/noche De >18 a 36 sem. PESARIO CERVICAL > 18 sem. CERCLAJE CERVICAL (TRAQUELOPLASTIA) 13-14 sem. GRADO 2C UptoDate. Norwitz ER. Et al. 2014

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23 En nuestro Hospital, el tocolítico de primera elección es el nifedipino.
Su incorporación en el protocolo de Tratamiento de APP, aprobado por la Comisión de Farmacia y Terapéutica de HUSD, se realizó en el año 2003 y se actualizó en 2006, 2008 y 2012.

24 2012: Ajustamos la dosis de Nifedipino (Guía Clínica de Tocolisis 2011 del RCOG ):
Recomienda dosis inicial de nifedipino de 20 mg seguido de 10mg 3 o 4veces/día, indicando que DOSIS SUPERIORES a 60 mg se asocian a un aumento de las reacciones adversas de Cefalea e Hipotensión (Revisión sistemática, Khan K. et al. 2010) - 1 Dosis de recuerdo de corticoides de rescate

25 El nifedipino es el único tocolítico que ha demostrado (Cochrane 2003):
Efectos beneficiosos neonatales Buen perfil de seguridad Administración por vía oral Coste inferior a otras alternativas La eficacia de nifedipino es más sólida y documentada que la de otros tocolíticos, entre ellos la indometacina. La seguridad del nifedipino en gestantes candidatas a SO4Mg como neuroprotector, está también documentada, siguiendo las precauciones del Anexo 3 del protocolo. ANEXO3: “La administración de SO4Mg en caso de parto inminente (>4cm.), puede realizarse después de la suspensión del nifedipino, según indican diversas guías clínicas (SOGC 2011, Reeves SA 2011) y estudios.”

26 Betamiméticos vs Placebo Anotayanonth S, Cochrane 2004
Eficacia Betamiméticos vs Placebo Anotayanonth S, Cochrane 2004 Efecto moderado respecto a placebo

27 Agentes tocolíticos ESTUDIOS CLÍNICOS
Conde-Agudelo A, Romero R, Kusanovic JP. Nifedipine in the management of preterm labor: A systematic review and metananalysis. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 26 ECR – gestaciones CONCLUSIÓN: Nifedipino es superior a los beta agonistas y al sulfato de magnesio. Nifedipino presenta mejores Resultados Neonatales. Es mejor tolerado que los beta agonistas y que el sulfato de magnesio Solo incluye un ensayo comparativo del nifedipino vs atosibán, sin diferencias en resultados de eficacia. Caritis SN: Metaanalisys and labor inhibition therapy, Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 95-96 Compared with women receiving β2-adrenergic-receptor agonists, those using nifedipine: Had a statistically significant reduction in the risk of delivery within 7 days of initiation of treatment (37.1% vs 45.0%). NNT is 12 Overall reduction in: Respiratory distress syndrome (10.9% vs 16.8%; NNT 16) Necrotizing enterocolitis (0.4% vs 3.4%; NNT, 37) Intraventricular hemorrhage (8.5% vs 16.5%;; NNT 13) Neonatal jaundice (43.2% vs 60.6%; NNT 6) Admission to NICU (26.6% vs 34.3%; NNT, 12) No statistically significant differences were seen for perinatal mortality, fetal and neonatal death, neonatal sepsis, neurodevelopmental delay at 2 years of age, and psychosocial and motor function at 9–12 years of age.

28 REVISIÓN UpToDate 2014 UptoDate 2014
Simhan HN, Caritis SN. Inhibition of acute Preterm Labour. Last literature review version , 2011, Update Ene 16, 2014. 2008 UpToDate: Recomendaba nifedipino en cualquier edad gestacional. 2011 y 2014 UpToDate: 32 a 34 semanas: Indica Nifedipino como 1ª línea de trto. 24 a 32 semanas: Candidatas a tocólisis y sulfato de magnesio para la neuroprotección, sugiere Indometacina en 1ª línea (grado 2C) y Nifedipino en 2ª (grado 2C).

29 REACCIONES ADVERSAS A NIFEDIPINO
En APP se han descrito casos de: Edema agudo de pulmón Infarto agudo de miocardio Hipoxia Hipotensión Fibrilación atrial Disnea En todos los casos se habían obviado alguna de las precauciones de uso del nifedipino que se describen en las publicaciones y que recoge nuestro protocolo de APP: Criterios estrictos de indicación de la tocólisis Administración vía oral no sublingual Respetar la dosis y la posología recomendadas Vigilancia de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca Registro cardiotocográfico 1h. después de la 1ª dosis de nifedipino y mantener o repetir según la evolución de la dinámica uterina y siempre a las 24h. No asociar a fármacos vasoactivos: Ritodrine, Sulfato de Magnesio ni Atosiban. No prescribir en: Cardiopatía, Hipertiroidismo, HTA, TA Sistólica < 100mmHg, IIA Precaución en embarazos múltiples (Riesgo-Beneficio)

30 EFECTOS ADVERSOS EFECTOS ADVERSOS EN HUSD Año 2005
56 gestantes tratadas con nifedipino por APP 3 casos de efectos adversos maternos (Hipotensión leve), sin trato. Sin muertes maternas ni fetales. Fallecieron 9 RN (En ninguno de los casos se relacionó Nifedipino con el desenlace) Año 2010 25 gestantes tratadas con nifedipino por APP. 4 casos de Hipotensión leve 1 caso de Cefalea 1 caso de Desaceleración FCF

31 Tocolíticos autorizados en España para Tto. de APP

32 RITODRINA NOVIEMBRE 2013 PARENTERAL COMPRIMIDOS

33 Tocolíticos NO autorizados en España para Tto. de APP

34 NIFEDIPINO: SITUACIÓN ACTUAL 2014
Por primera vez, se dispone de un preparado de Nifedipino, con la indicación aprobada, y con una forma galénica adaptada a esta indicación, que ofrece ventajas clínicas.

35 Nife Par 5mg/ml SOLUCIÓN ORAL Experiencia Clínica
Producto autorizado por la Agencia Española del Medicamento desde diciembre de 2013, y ahora se iniciará el proceso de precio y reembolso. El Laboratorio Reig Jofre no lanzará oficialmente el producto al mercado español hasta obtener precio y condiciones de reembolso.  Oportunidad de participar desde el principio en un desarrollo científico que se inicia en España. No se trata ni de un ensayo clínico, ni de un estudio observacional.

36 Nife Par: Autorización de comercialización

37 Nife Par: Dossier de valor
Valor terapéutico de Nife-Par® Nife-Par®: Preparado con Nifedipino en solución, por vía oral, indicado y diseñado para el tratamiento de APP. Es el único tratamiento autorizado para la APP por vía oral, lo que implica menos recursos sanitarios y menos complicaciones asociados a la administración de alternativas por vía intravenosa. Forma galénica de Nife-Par® y vía de administración: le confieren unas ventajas clínicas frente a los actuales preparados autorizados en la indicación de APP: Permite actuar rápidamente frente a la APP Ajustar más fácilmente la dosis de tratamiento a la dinámica y a la evolución. La eficacia y la seguridad de Nifedipino en el tratamiento de la APP ha sido demostrada en 12 ensayos clínicos controlados llevados a cabo con formas sólidas orales (cápsulas o comprimidos) y que han incluido un total de mujeres (King JF et al, Cochrane 2003, 2008).

38 Nife Par: Dossier de valor
Valor terapéutico de Nife-Par® Asesoramiento científico de Expertos de la AEMPS* (2006): CONCLUSIÓN: Existe base bibliográfica suficiente para garantizar la seguridad y eficacia de una nueva especialidad de Nifedipino de liberación inmediata en la indicación de manejo de la APP, siempre que se demuestre que la farmacocinética es la adecuada. Los resultados del ensayo clínico requerido por la AEMPS , para comprobar la bioequivalencia entre la forma galénica sólida y la nueva forma galénica de Nifedipino en solución, demostraron: Ambas formulaciones de Nifedipino son bioequivalentes en magnitud Nife-Par® es suprabioequivalente en velocidad; dicho comportamiento se debe a la mayor velocidad de absorción. NIFEDIPINO (Cápsulas 10mg) Vida media: 2-3h Duración de acción: 1 Dosis oral única >6h Pico de concentración (plasma): min. Metabolizado: Hígado Excretado: Riñón UptoDate, 2014 *AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

39 Nife Par: FICHA TÉCNICA

40 Nife Par: FICHA TÉCNICA
PROTOCOLO HUSE ACTUAL

41 Nife Par: FICHA TÉCNICA
Posología y forma de administración El tto. con Nife-par debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista. Vía de administración es la oral. La posología se adaptará de forma individual según la gravedad de la amenaza de parto y la respuesta de la paciente. Régimen posológico: Primeras 24 horas: Dosis inicial: 2,0 ml (10,0 mg de nifedipino). Si las contracciones no ceden, administrar dosis sucesivas de 1,5 ml (7,5 mg de nifedipino) cada 15 minutos sin superar los 40 mg de nifedipino durante la primera hora. Dosis siguientes: 3 ml (15 mg de nifedipino) cada 6-8 horas, según respuesta. No superar los 32 ml/día (160 mg de nifedipino/día). Siguientes 24 – 72 horas: 3 ml (15 mg de nifedipino), cada 6 – 8 horas, según respuesta. Duración del tratamiento : Dependerá de la evolución del riesgo de la APP, pero en principio no deberá exceder de 72 h.

42 Nife Par: Informe de experto (valoración de experto)
Dra. Montserrat Palacio Riera (Enero de 2014) Responsable de la Unidad de Prematuridad del Servicio de Medicina Maternofetal del Hospital Clínic de Barcelona. Coordinadora de la Actualización 2014 del Protocolo de Amenaza de Parto Pretérmino de la Sociedad Española de Ginecología y Ostretricia. EXPERIENCIAS EN ESPAÑA: USO DE NIFEDIPINO EN APP HOSPITAL SON ESPASES, PALMA DE MALLORCA Actualmente en el Hospital de Son Espases (Islas Baleares) el tocolítico de primera elección es el Nifedipino comprimido oral. La incorporación de dicho tratamiento para la APP aprobado por la Comisión de Farmacia y Terapéutica del hospital, se realizó en el año y se actualizó en 2006, en 2008 y en 2012. HOSPITAL CLÍNIC, BARCELONA La última actualización (marzo del 2013) del protocolo para la APP del Hospital Clínic de Barcelona considera el Nifedipino comprimido oral como el tratamiento de primera línea de tocolisis en pacientes con APP de alto riesgo con ≥24 semanas de gestación.

43 DUDAS SOBRE Nife-Par® Registro cardiotocográfico después de la primera hora de tratamiento (Contínuo) Dosis Precaución en casos de embarazos múltiples (riesgo de edema pulmonar / experiencia clínica limitada) Hipotensión severa con una presión sistólica <90 mm Hg. Nife-Par® es suprabioequivalente en velocidad; dicho comportamiento se debe a la mayor velocidad de absorción. Forma galénica sólida VS nueva forma de Nifedipino en solución. ¿Riesgo de Hipotensión? No se trata ni de un ensayo clínico, ni de un estudio observacional, se trata de práctica clínica habitual y trabajar entre todos en el diseño de estudios y ensayos a futuro. Nife-Par® contine un 44% de etanol, y se advierte que su contenido de alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas, enfermedades hepáticas o epilepsia. Dosis Total Diaria: No superar los 160 mg de nifedipino/día RPM después de las 30 semanas de gestación (No Nife-Par) COMENTARIOS: 1. Según lo expuesto en la Ficha Técnica, Sección "4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo", en vez de realizar el registro cardiotocográfico una hora después de la primera dosis, y debido a que puede producirse un descenso exagerado de la presión sanguínea, creo que se debería realizar registro cardiotocográfico externo contínuo durante toda la primera hora de tratamiento, ya que no solo van a recibir una sola dosis. ---- 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Durante la administración se debe monitorizar la  frecuencia cardíaca y la tensión arterial materna, así como llevar  a cabo un registro carditocográfico externo una hora después de la primera dosis de nifedipino y mantener o repetir según evolución de la dinámica uterina y en todo caso a las 24 horas. El tratamiento con Nife-par puede producir un descenso exagerado de la presión sanguínea, acompañado de taquicardia refleja, lo que puede dar lugar a complicaciones. 2. Nos gustaría saber en que estudios se han basado para fijar la dosis de administración de Nife-Par especificada en la Ficha Técnica, Sección "4.2. Posología y forma de administración", ya que hemos encontrado diversas dosis, tal y como especifio en esta tabla: No conocemos en base a que estudio se recomienda la posología recomendada en ficha técnica. Según el estudio de biodisponibilidad, aproximadamente 7,5 mg de NIFE PAR equivalen a 10 mg de NIFEDIPINO CAPSULAS y seguramente se ha adaptado a esta equivalencia, pero es una duda. 4.2. Posología y forma de administración El tratamiento con Nife-par debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista en el tratamiento de partos prematuros. La vía de administración es la oral. La posología se adaptará de forma individual según la gravedad de la amenaza de parto y la respuesta de la paciente.             El régimen posológico general es el siguiente: Primeras 24 horas:                    - No superar los 32 ml/día (160 mg de nifedipino).                                                            - Dosis inicial: 2,0 ml (10,0 mg de nifedipino).                                       - Si las contracciones no ceden, administrar dosis sucesivas de 1,5 ml (7,5 mg de nifedipino) cada 15 minutos sin superar los 40 mg de nifedipino  durante la primera hora.                                       - Dosis siguientes: 3 ml (15 mg de nifedipino) cada 6-8   horas, según respuesta.          Siguientes 24 – 72 horas:            -3 ml (15 mg de nifedipino), cada 6 – 8 horas,      según   respuesta. 3.  En nuestro Protocolo (Hospital Son Espases) las dosis totales diarias administradas no superan los 60mg, tal y como nos indican RCOG Feb Green-top Guideline Nº.1b "Tocolysis for Women in Preterm Labour", para disminuir la incidencia de reacciones adversas; en cambio en la Ficha Técnica de Nife-Par, especifican que no se debe superar los 32ml/día (160mg de nifedipino). El régimen posológico general es el siguiente: 4. En referencia a la administración de Nife-par en Embarazos Múltiples, nos surge la duda de que no se puede afirmar "que supone ser una excelente ventaja" (Informe Experto), ya que en la ficha técnica se especifica que se debe usar con "Precaución en casos de embarazos múltiples". 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo (Ficha Técnica) (...) Los medicamentos con actividad tocolítica como los bloqueantes del canal del calcio se asocian con un incremento del riesgo de edema pulmonar y por lo tanto, nifedipino debe usarse con precaución en casos de embarazos múltiples y diabetes. La experiencia clínica con el uso de Nife-par en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada. Por tanto, el beneficio en estos grupos es incierto y deben extremarse las precauciones. ----- 3.1.     Experiencia clínica (Informe Experto) En este aspecto, el hecho que la nifedipina pueda ser utilizada en gestaciones múltiples supone una excelente ventaja, puesto que esta población representa un número importante de los ingresos por amenaza de parto pretérmino y, a la vez, son susceptibles de ser mujeres en la que deba ajustarse la dosis. 5. En nuestro Protocolo (Hospital Son Espases) consta que no debe administrarse nifedipino oral si la TA es menor de 100/60, sin embargo en la Ficha Técnica de Nife-par se especifica en la sección, 4.3. Contraindicaciones: "hipotensión severa con una presión sistólica <90 mm Hg". Parece más prudente respetar la que indicamos en nuestro protocolo, y ser algo más estrictos que la ficha técnica, se debería considerar cuando se redacte la actualización del nuevo protocolo de la SEGO. 4.3. Contraindicaciones Nife-par está contraindicado en casos de hipotensión marcada (hipotensión severa con una presión sistólica <90 mm Hg), hipertensión, insuficiencia cardíaca manifiesta y estenosis aórtica severa. 6. En el documento del Dossier de Valor (Resumen Ejecutivo, Valor terapéutico de Nife-Par®) se especifica que "Nife-Par® es supraequivalente en velocidad (...) se debe a la mayor velocidad de absorción". Nuestra duda es si esta velocidad de absorción no potenciará la caida rápida de tensión arterial materna que a su vez conlleve una disminución del flujo utero-placentario y por tanto un riesgo de pérdida del bienestar fetal. Recordemos que cuando anteriormente se administraba por vía sublingual se producía una hipotensión materna muy importante. ·         Los resultados del ensayo clínico requerido por la AEMPS[i], para comprobar la bioequivalencia entre la forma galénica sólida y la nueva forma galénica de Nifedipino en solución, demostraron que ambas formulaciones de Nifedipino son bioequivalentes en magnitud, y que Nife-Par® es suprabioequivalente en velocidad; dicho comportamiento se debe a la mayor velocidad de absorción.   7.  Nife-Par® contine un 44% de etanol, y se advierte que su contenido de alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas. Nife-Par siempre va a ser utilizado en mujeres embarazadas. Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene 44% de etanol que se corresponde con 0.88 g por dosis de 2.0 ml. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo. El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia. 8.  En nuestro protocolo (Hospital Son Espases) especificamos que "Si hay rotura prematura de membranas y APP después de las 32 semanas, no dar tocólisis ni corticodes (por el riesgo de una posible infección oculta)" según "Mackeen AD, Seibel-Seamon J, Grimes-Dennis J, Baxter JK, Berghella V.Tocolytics for preterm premature rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev Oct 5;(10):CD Review. PubMed PMID: ". En la Ficha Técnica de Nife-Par se limita la administración de  Nife-Par®  hasta las 30 semanas en caso de RPM. Esta acción me parece aún más prudente que la que aplicamos nosotros. No utilizar en las siguientes situaciones: -          Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas -          Rotura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación

44 CONCLUSIÓN Seguir aplicando el Protocolo Hospital Son Espases de Nifedipino en cápsulas de 10mg, para el tratamiento de APP. Esperar el Nuevo Protocolo (2014) de la SEGO para el tratamiento de APP.

45 MUCHAS GRACIAS