La Química Orgánica del

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1 La Química Orgánica del
Metabolismo

2 Introducción Hasta ahora hemos estudiado las reacciones típi- cas de las clases principales de compuestos or- gánicos y la estructura y las reacciones de los hidratos de carbono y lípidos. Ahora aplicamos estos conocimientos al estudio de la química orgánica del metabolismo: -oxidación de ácidos grasos. Glicólisis.

3 Participan cinco compuestos claves
Cinco compuestos que participan en estas y otras muchas rutas metabólicas son: ATP, ADP, y AMP son transportadores universales de grupos fosfatos. NAD+/NADH y FAD/FADH2 son coenzimas involucra- dos en la oxidación/reducción de intermedios metabó- licos. Coenzima: molécula de bajo peso no protéica o un ión que se une reversiblemente a una enzima. Puede actuar como sustrato secundario y es re- generado en el medio de reacción .

4 Trifosfato de Adenosina
ATP es el compuesto más importante involucra- do en el transferencia de grupos fosfatos. Adenina Ester fosfórico N H 2 N N O O O - O P C H 2 N N O Enlace -N-glico-sídico O - O - O - H H H H  -D-ribofuranosa H O O H Grupos fosfóricos anhidros Adenosina

5 Trifosfato de Adenosina
La hidrólisis del fosfato terminal del ATP da ADP y fosfato En la glicólisis, el aceptor de fosfato es el grupo -OH de la glucosa y la fructosa O O - O P A M + H 2 O O - O - Aceptor de fosfato Adenosina trifosfato (ATP)‏ O - O P A M H 2 P O 4 - + O - Adenosina difosfato (ADP)‏

6 NAD+/NADH Nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) es un agente oxidante biológico El signo + en NAD+ representa la carga positiva en el nitrógeno O Nicotinamida, derivado de niacina; C N H 2 O - O P C H 2 N + O O H H  -N-enlace glicosídico H H A M P H O O H

7 NAD+/NADH NAD+ es un agente oxidante que toma dos-electrones, y es reducido a NADH O O H H C N H 2 C N H 2 H + 2 e - + + N + N A d A d NAD + (forma oxidada)‏ NADH (forma reducida)‏

8 NAD+/NADH NAD+ está involucrado en dos tipos de oxidaciones. O H O + 2
- C C + H Alcohol secundario Cetona O O 2 H + 2 e - C H + H 2 O C O H + + Aldehído Acido carboxílico

9 Oxidación con NAD+ B E B E H H O O C C H O H H H O C N H C N H
- B E B E H H O O C C H O H H H O C N H 2 C N H 2 Reducción Un par de electrones se adiciona al nitrógeno Oxidación N N + A d A d NAD + NADH

10 FAD/FADH2 O Dinucleótido de flavin adenina (FAD).Es también un agente oxi- dante biológico H H 3 C N N Flavina H 3 C N N O C H 2 H C O H H C O H R ibitol H C O H C H 2 O O = P - A M Riboflavina O -

11 FAD/FADH2 Un tipo de oxidación que implica al FAD es la oxidación de la cadena de hidrocarbonada de un ácido graso. Oxidación del enlace hidrocarbonado : 2 H + 2 e - - C H 2 - C H = + + Reducción de FAD: 2 H + + 2 e - F A D + F A D H 2

12 Oxidación por FAD Cadena hidrocarbonada del ácido graso E B R H H C C
- R 1 H H C C H R 2 H O H 3 C N H N H 3 C N N O FAD A d H B E

13 Oxidación por FAD Un doble enlace trans C-C E B H R H C C R H H O H C
1 H C C R 2 H H O H 3 C N H N H 3 C N N O Ad H - B E FADH 2

14 Acidos grasos y Energía
Los ácidos grasos que forman los triglicéridos son el principal almacén de energía del organismo. La producción de energía por gramo de ácido graso oxidado es mayor que por gramo de hidrato de carbono. Energía (kcal/g)‏ C 6 H 12 O + 2 6 CO 2 + H O -3.8 Glucosa CH 3 (CH 2 )‏ 14 CO H + 23 O 16 CO 2 + H O -9.3 Ácido palmítico

15 Oxidación de los ácidos grasos
Hay dos etapas principales en la oxidación de los ácidos grasos activación de los ácidos grasos de cadena larga presentes en el citoplasma y su transporte a través de la membrana interior mitocondrial hasta el compartimento principal. -oxidación. -Oxidación: es una serie de cuatro reacciones catalizadas por enzimas que rompen la molécula desde su extremo carboxilo liberando fragmentos de dos átomos de carbono. Oxidación de los ácidos grasos

16 Activación de Ac. Grasos
Comienza en el citoplasma con la formación de un tioéster. La formación del tioéster se completa con la hidrólisis del ATP a AMP y pirofosfato R - C O + H S o A M P 2 7 4 T OH Coenzima A Ácido graso (anión)‏ Un derivado del acil-CoA

17 Activación de Ac. Grasos
La activación implica la reacción con ATP Intermedio con un átomo de fósforo unido a cinco grupos O O O O R - C O A d - O P + O - O - O - Ácido graso (anión)‏ ATP O O O O R - C O P A d + - O P O - O - O - Un acil-AMP (un anhidrido mixto)‏ Pirofosfato

18 Activación de los ácidos grasos
Y la reacción con el coenzima A Intermedio de adición con carbonilo tetraedrico O O C o A - S H + R - C O P A d O - Coenzima A Acil-AMP O O - O P A d R - C S o A + O - Acil-CoA AMP

19 -Oxidación Reacción 1: oxidación de un enlace sencillo carbono- carbono a enlace doble O   R - C H 2 S o A + F A D Un acil-CoA O H C - S o A C C + F A D H 2 R H trans- enoil-CoA

20 -Oxidación Reacción 2: hidratación del doble enlace carbono- carbono; sólo se forma el enantiómero R O O H H C - S o A O C C C + H 2 O H C H 2 - S o A R H R Un trans- enoil-CoA (R)-  -Hidroxiacil-CoA

21 -Oxidación Reacción 3: oxidación del grupo -hidroxilo a grupo carbonilo O H O C C H 2 - S o A + N A D + H R (R)-  -Hidroxiacil-CoA O O R - C H 2 S o A + N A D H  -Ceto acil-CoA

22 -Oxidación Reacción 4: rotura de la cadena carbonada por una condensación de Claisen inversa R - C H 2 S o A O  -ceto acyl-CoA + Coenzima A 3 Acil-CoA Acetil-CoA

23 -Oxidación Mecanismo de la condensación inversa de Claisen O O O O R
H 2 S o A R - C H 2 S o A S - E n z - S E n z Intermedio de adición tetraédrico en el carbonilo O - O R - C S E n z + C H 2 = - S o A Un enzima tioester Anión enolato del acetil-CoA

24 -Oxidación Se repite esta serie de reacciones en la cadena acilada de forma continuada hasta que toda la cadena del ácido graso es degradada a acetil-CoA C H 3 ( 2 )‏ 1 4 O Ácido hexadecanoico (Ácido palmítico)‏ + 8 o A - S 7 N D F M P T Acetil coenzima A

25 Glicolisis Glicolisis: una serie de 10 reacciones catalizadas con enzimas a través de las que la glucosa es oxidada a dos moléculas de piruvato Glicolisis es una oxidación con pérdida global de 4 moles de electrones por mol de glucosa, a través de dos semietapas con pérdida de 2 electrones C 6 H 1 2 O Glucosa glicolisis 10 etapas catalizadas por enzimas 3 - Piruvato + O Glicolisis C 6 H 1 2 O 2 C H 3 O - + 6 4 e Glucosa Piruvato

26 Glicolisis Reacción 1: fosforilación de -D-glucosa C H O O O H O O H
2 O O O H O O H O hexoquinasa + - O P A M M g 2 + O H O - O - O H  -D-Glucosa ATP C H 2 O P 3 - O H O O H O + - O P A M O H O - O H  -D-Glucosa 6-fosfato ADP

27 Glicolisis Reacción 2: isomerización de glucosa a fructosa 6-fosfato C
H 2 O P 3 - fosfogluco- isomerasa O H O H O 2 1 O H O H 6 C H 2 O P 3 -  -D-Glucosa 6-fosfato 1 C H 2 O O H H O 2 H O H (  )‏ H O H  -D-Fructosa 6-fosfato

28 Glicolisis Para ver mejor la isomerización es preferible trabajar con la forma de cadena abierta de los monosacáridos. Se trata de dos tautomerías cetoenólicas consecutivas. 1 C H O H C O H 1 C H 2 O 2 H O H C O H 2 C O H O H H O H H O H H O H H O H H O H H O H H O H H O H C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - Glucosa 6- fosfato (un endiol)‏ Fructosa 6- fosfato

29 Glicolisis Reacción 3: fosforilación de fructosa 6-fosfato C H O P C H
2 O P 3 - C H 2 O C O C O fosfo- fructoquinasa H O H H O H H O H + A T P H O H M g 2 + H O H H O H C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - Fructosa 6- fosfato Fructosa 1,6- bisfosfato

30 Glicolisis Reacción 4: ruptura de fructosa 1,6-bisfosfato en dos fosfatos triosas Dihidroxiacetona fosfato C H 2 O P 3 - Grupo carbonilo C H 2 O P 3 - C = O C = O C H 2 O H O H aldolasa + H O H  -hidroxilo C = O H O H H C H 2 O P 3 - H C O H C H 2 O P 3 - Fructosa 1,6- bisfosfato Gliceraldehído 3-fosfato

31 Glicolisis La reacción 4 es una reacción retroaldólica.
El intermedio es una imina formada por el grupo C=O de la fructosa 1,6-bisfosfato y un grupo -NH2 del enzima que cataliza la reacción. C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - + + C = O + H 3 N E n z C = N H E n z ( - H 2 O )‏ B - H O H B - H O H H O - H H O H H O H H O H C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - Fructosa 1,6- bisfosfato Imina protonada

32 Glicolisis Reacción retroaldólica que proporciona dos fragmentos de tres-carbonos, uno es una imina C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - (Reacción retroaldólica Catalizada Enzimáticamente)‏ + C - N H E n z C = N H E n z C H O B B - H O H H O H H C = O H H O H H C O H C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - Imina protonada Gliceraldehido 3-fosfato

33 Glicolisis La hidrólisis de la imina da fosfato de dihidroxiacetona y regenera el grupo -NH2 del enzima C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - + H 2 O C - N H E n z C = N H E n z B - C H O B C H 2 O H Imina protonada C H 2 O P 3 - + C = O + H 3 N E n z B - C H 2 O Dihidroxiacetona fosfato

34 Glicolisis Reacción 5: isomerización de fosfatos de triosas C H O C H
2 O C H O C H O C = O C - O H H C O H C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - C H 2 O P 3 - Gliceraldehido 3-fosfato Fosfato de dihidroxiacetona Un endiol intermedio

35 Glicolisis Reacción 6: oxidación del grupo -CHO del 3- fosfato del gliceraldehido el grupo - CHO es oxidado a grupo carboxilo que a su vez es convertido en una mezcla de anhídrido carboxílico fosfórico. el agente oxidante, NAD+, es reducido a NADH. Una oxidación con dos-electrones O O + + 2 H + + 2 e - G - C H H 2 O G - C O H Una reducción con dos-electrones N A D + + H + + 2 e - N A D H

36 Glicolisis – Reacción 6 Se divide esta reacción en tres etapas +
Etapa 1: formación de un tiohemiacetal O O H + G - C H H S - E n z G - C S E n z Gliceraldehido 3-fosfato H Un tiohemiacetal

37 Glicolisis – Reacción 6 Etapa 2: oxidación del tiohemiacetal por NAD+
Enlace enzima-tioester H O O G - C S E n z G - C S E n z O H H O H C N H 2 C N H 2 N + N A d A d

38 Glicolisis – Reacción 6 Etapa 3: Conversión del tioéster a anhídrido mixto O O G - C S E n z + - O P H O - O - O O O G - C O P E n z - S G - C O P H + O - E n z - S O - Intermedio tras la adición al grupo Carbonilo. 1,3-Bisfosfoglicerato (anhidrido mixto)‏

39 Glicolisis Reacción 7: transferencia de un grupo fosfato del 1,3-bisfosfoglicerato a ADP O fosfo- glicerato quinasa C - O P 3 2 O - O P A M H C O H + Mg 2+ O - C H 2 O P 3 - ADP 1,3-Bisfosfo- glicerato C O 2 - O O H C O H + - O P A M O - O - C H 2 O P 3 - 3-Fosfoglicerato A T P

40 Glicolisis Reacción 8: Isomerización de 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato CO 2 - CO 2 - fosfoglicerato mutasa OPO 3 2- H C OH H C CH 2 OPO 3 2- CH 2 OH 3-Fosfoglicerato 2-Fosfoglicerato

41 Glicolisis Reacción 9: deshidratación de 2-fosfoglicerato CO CO
enolasa OPO 3 2- OPO 3 2- H C C + H 2 O Mg 2+ CH 2 OH CH 2 2-Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato

42 Glicolisis – Reacción 10 Reacción 10: transferencia de fosfato a ADP
etapa 1: transferencia del grupo fosfato C O 2 - piruvato kinasa O O P 3 2 - C + - O P A M Mg 2+ O - C H 2 ADP Fosfoenol- piruvato C O 2 - O O - O P A M C - O H + O - O - C H 2 ATP Enol de piruvato

43 Glicolisis – Reacción 10 Etapa 2: Enolización a piruvato CO CO C-OH
CH 2 CH 3 Enol del piruvato Piruvato

44 Glicolisis Sumando estas 10 reacciones da como resulta- do la ecuación global de la glicolisis glicolisis C 6 H 1 2 O + N A D P 4 - Glucosa O 2 C H 3 O - + 2 NADH + ATP + H O + Piruvato

45 Destino del Piruvato El piruvato no se acumula en células. Dependiendo del tipo de célula y de su estado de oxigenación puede experimentar una de estas tres reacciones catalizadas por enzimas: reducción a lactato. reducción a etanol. oxidación y descarboxilación a acetil-CoA. La razón bioquímica de los dos primeros desti- nos marcados es que la glicolisis necesita un suministro continuado de NAD+. Si no hay oxígeno para oxidar NADH a NAD+,entonces se debe de encontrar otra manera para conseguirlo.

46 Fermentación a Lactato
En condiciones anaerobias en vertebrados, el camino más importante para regenerar NAD+ es la reducción de piruvato a lactato O lactato deshidrogenasa C H 3 O 2 - + N A D Piruvato O H C H 3 O 2 - + N A D Lactato

47 Piruvato a Lactato Gracias a esta fermentación la glicolisis puede prose- guir. La concentración de lactato y de H+ en el tejido muscular aumenta Cuando la concentración de lactato en sangre alcanza aproximadamente 0.4 mg/100 mL, el tejido muscular está completamente agotado Fermentación láctica O H 2 C H 3 O - + C 6 H 1 2 O Glucosa Lactato

48 Piruvato a Etanol Las levaduras y otros organismos regeneran a NAD+ por este camino en dos pasos descarboxilación de piruvato a acetaldehido reducción de acetaldehido a etanol O piruvato decarboxilasa O C H 3 O 2 - + C H 3 + O 2 Piruvato Acetaldehído O alcohol deshidrogenasa C H 3 + N A D Acetaldehído C H 3 2 O + N A D Etanol

49 Piruvato a Acetil-CoA Bajo condiciones aeróbicas el piruvato sufre una descarboxilación oxidativa. El grupo carboxilato es convertido a CO2 Los dos carbonos restantes son convertidos al grupo acetil de Acetil - CoA Descarboxilación oxidativa O C H 3 O 2 - + N A D o S Piruvato O C H 3 S o A + O 2 N D Acetil-CoA

50 Piruvato a Acetil-CoA La descarboxilación oxidativa del piruvato a acetil - CoA es bastante más compleja de lo que la ecuación anterior sugiere. Además de NAD + (de la vitamina niacina) y del coenzima A (el ácido pantotenico de la vitamina), también se requiere: FAD (de la vitamina riboflavina)‏ Pirofosfato de tiamina (de tiamina, B1)‏ ácido lipoico

51 Piruvato a Acetil-CoA O O H C C H O - P N H O O N S
3 C C H 2 O - P N H 2 O - O - N S pirofosfato de tiamina H 3 C H C H 2 O - ácido lipoico (se muestra como anión carboxilato)‏ H S S