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FORMULACIÓN DE MODELOS DINÁMICOS DE DISTRIBUCIÓN TEMPORAL DE FÁRMACOS EN ANIMALES DE LABORATORIO Y CONTRASTACIÓN CON DATOS PET Departamento de Física Atómica,

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1 FORMULACIÓN DE MODELOS DINÁMICOS DE DISTRIBUCIÓN TEMPORAL DE FÁRMACOS EN ANIMALES DE LABORATORIO Y CONTRASTACIÓN CON DATOS PET Departamento de Física Atómica, Molecular y Nuclear. Universidad Complutense de Madrid. ELENA HERRANZ MUELAS Trabajo dirigido por: J.M. Udías, J.L. Herraiz, J.J. Vaquero

2 Introducción Tomografía por Emisión de Positrones Técnica no invasiva de imagen molecular in vivo. Imagen funcional Radiotrazadores marcados con emisores de positrones Detección de 2 fotones gamma de 511 keV colineales y antiparalelos

3 Introducción Adquisiciones estáticas Adquisiciones dinámicas Imagen de la distribución del trazador después de un tiempo de captación Secuencia de adquisiciones contiguas (frames) Cada frame se reconstruye de forma independiente Imágenes más ruidosas pero conservan la información temporal Regiones de Interés (ROIs) sobre la imagen: Curvas Actividad- Tiempo (TAC) Modelos cinéticos

4 Introducción Método de reconstrucción - Directos o analíticos: Filtered Back Projection (FBP) Método tradicional para estudios dinámicos: algoritmo rápido, resultados cuantitativos fiables Calidad de imagen pobre y baja relación señal-ruido Factores que influyen en la cuantificación de imágenes PET - Estadístico-Iterativos: Ordered Subset Expectation Maximization (OSEM) Proporciona mejor resolución y relación señal-ruido que FBP Su capacidad cuantitativa está puesta en duda Su aplicación en estudios PET dinámicos es todavía limitada

5 1)Comprobar mediante simulaciones (entorno controlado) las propiedades cuantitativas de un escáner microPET avanzado (SUINSA/ARGUS) en función del método de reconstrucción empleado 2) Estimar los parámetros de modelos cinéticos a partir de imágenes simuladas y reconstruidas con distintos métodos. Determinar las diferencias y estimar su incertidumbre 3) Aplicación a un caso real: cuantificación de la función renal de un ratón pequeño Objetivos

6 1ª PARTE: Estudio de la fiabilidad cuantitativa de varios métodos de reconstrucción 2ª PARTE: Determinación de las constantes de transferencia de los modelos cinéticos 3ª PARTE: Cuantificación de la función renal de un ratón pequeño Estructura del trabajo

7 SIMULADOR PeneloPET ESCÁNER SIMULADO SUINSA ARGUS / GE eXplore Vista RECONSTRUCCIÓN ALGORITMOSPARÁMETROS CORRECIONES RANDOMSSCATTER 3D-OSEM 1iteración 25 subsetsNO 2D-OSEM 2 iteraciones 16 subsetsNO FBP Filtro Hanning (frecuencia 0.5)NO SIMULACIONES TIPO DE ADQUISICION DINÁMICA (20 FRAMES) RADIOISÓTOPO 18 F VENTANA DE COINCIDENCIA keV TIEMPO SIMULADO 60s / frame5s / frame Nº DE CUENTAS TOTALES POR FRAME ACTIVIDAD TOTAL alrededor de 290 µCi % TRUES 81 % RANDOMS 4 % SCATTER 8 Materiales y métodos

8 Generación de imágenes PET dinámicas mediante simulaciones Modelo Simulado con PeneloPET: QC-NEMA C(t) k1k1 k2k2 Cilindro HOT Cilindro COLD Zona Uniforme: Tiempo (s)

9 Cuantificación: Simulaciones 60s OSEM 3D: 3% OSEM 2D: 2% FBP: 2% OSEM 3D: 25-75% OSEM 2D: 25-75% FBP: 17-40% OSEM 3D: 12% OSEM 2D: 8% FBP: 8% HOT COLD Desviación respecto al valor teórico

10 Nivel de ruido: Con la apropiada elección del tamaño de la ROI los tres métodos de reconstrucción reproducen adecuadamente los datos simulados Número de iteraciones: 1 iteracion 25 subiteraciones Coincidencias aleatorias y dispersadas: No afectan en estas adquisiciones Cuantificación

11 Conclusiones (I) Los tres métodos de reconstrucción estudiados proporcionan resultados cuantitativos válidos en regiones calientes o de elevada actividad con un error máximo del 9% (dado por FBP) en adquisiciones de poca estadística La cuantificación de regiones inferiores a 4 µCi/ml se desvía respecto al valor real de forma considerable. Estos errores han de ser tenidos en cuenta al analizar los resultados cuantitativos que se obtengan de esas zonas Por encima de 5 µCi/ml el error de los tres métodos es similar. Esto indica que se podrían cuantificar regiones de relativa baja actividad, de forma aceptable con los tres métodos de reconstrucción

12 1ª PARTE: Estudio de la fiabilidad cuantitativa de varios métodos de reconstrucción: FBP, OSEM (2D-3D) 2ª PARTE: Determinación de las constantes de transferencia de los modelos cinéticos 3ª PARTE: Cuantificación de la función renal de un ratón pequeño Estructura del trabajo

13 Determinación de las constantes cinéticas Determinación de parámetros: Algoritmo genético Entrada: tiempo, concentración de actividad en cada cilindro y su error Modelos a ajustar: HOT COLD Salida: k 1, k 2 Función a minimizar: Determinación de la incertidumbre de k 1 y k 2 : - Elipse de confianza a partir del test χ 2 - Bootstrapping: subconjuntos de la muestra original

14 Determinación de las constantes cinéticas Relación entre el rango de tiempos del estudio y las constantes cinéticas Param (min -1 ) Media (min -1 ) Desv. (min -1 ) Desv. Valor Teórico (%) k1k1 4.9E-023.8E k2k2 6.59E-021.4E HOT Param. (min -1 ) Media (min -1 ) Desv. (min -1 ) Desv. Valor Teórico (%) k1 (0.01) 8.8E-037E k2 (0.05) 5,02E-022.0E

15 Determinación de las constantes cinéticas: Simulaciones 60s COLD Ajuste considerando sólo errores estadísticos Ajuste considerando además errores de cuantificación Efecto de los errores de cuantificación en las constantes cinéticas deducidas k 1= 4.85E-02 min -1 k 2 =9.5E-03 min -1 k 1= 4.99E-02 min -1 k 2 =1.01E-02 min -1 Parametro V. teórico (min -1 ) V. ajuste (min -1 ) Desv. Valor teórico (%) /dof 3D-OSEM k1k1 5.00E E k2k2 1.00E-029.5E D-OSEM k1k1 5.00E E k2k2 1.00E E FBP k1k1 5.00E E k2k2 1.00E E-02 9 Parametro V. teórico (min -1 ) V. ajuste (min -1 ) Desv. Valor teórico (%) /dof 3D-OSEM k1k1 5.00E-02(4.99±0.07)E k2k2 1.00E-02(1.01±0.04)E D-OSEM k1k1 5.00E-02(5.01 ± 0.04)E k2k E-02(1.001 ± 0.015)E FBP k1k1 5.00E-02(5.08 ± 0.09)E k2k2 1.00E-02(1.04 ±0.05) E-02 4 k 1 =0.05 min -1, k 2 =0.01 min -1

16 Determinación de las constantes cinéticas: Error en los parámetros Elipse de confianza Indica bajo una cierta probabilidad la incertidumbre de los parámetros 90% de confianza: χ 2 = 1.3 (por grado de libertad, 34 grados de libertad) Bootstrapping : Intervalo de confianza basado en t Student media ±. 90% de confianza y n=8

17 Bootstrapping Elipse de confianza Determinación de las constantes cinéticas. Simulaciones de 60s k deducido/ k verdadero

18 Determinación de las constantes cinéticas. Simulaciones de 5s BootstrappingElipse de confianza k deducido/ k verdadero

19 Conclusiones (II) El algoritmo de reconstrucción 3D-OSEM no es inferior que FBP en la estimación cuantitativa de los parámetros de un modelo cinético El mejor valor de las constantes cinéticas y la estimación más consistente de su incertidumbre se obtienen de las imágenes reconstruidas con 3D-OSEM Es posible estimar las constantes cinéticas con precisión mejor que el 10%

20 1ª PARTE: Estudio de la fiabilidad cuantitativa de varios métodos de reconstrucción: FBP, OSEM (2D-3D) 2ª PARTE: Determinación de las constantes de transferencia de los modelos cinéticos 3ª PARTE: Cuantificación de la función renal de un ratón pequeño Estructura del trabajo

21 Cuantificación de la función de entrada de un modelo cinético a partir de imágenes PET Modelos matemáticos que describen la relación entre los datos medidos en la imagen PET y los parámetros fisiológicos que influyen en la fijación y metabolismo del trazador Modelo de la excreción urinaria de FDG k1k1 k2k2 C 1 (t)C 2 (t)C 3 (t) SangreRiñónVejiga C 1 (t): concentración de actividad en sangre, función de entrada C 2 (t) y C 3 (t): concentraciones de actividad en riñón y vejiga C R (t): concentración de actividad en el riñón medido sobre la imagen k 1 y k 2 : ctes. de transferencia. Fracción de radiotrazador que abandona el compartimento por unidad de tiempo f: fracción de actividad medida que procede de la sangre

22 Método tradicional (Humanos): Cateterismo seguido de muestreo sanguíneo. Procedimiento invasivo No siempre posible en animales pequeños Método alternativo: Regiones de Interés (ROIs) Problemas: - Pequeño tamaño de los órganos Extremadamente difícil en ratones - Movimiento del corazón Determinación de la concentración de actividad en sangre Adquisición: Ratón 33g, 750uCi. 37 frames

23 Determinación de la concentración de actividad en sangre

24 3D-OSEMFBP Sangre=Ventrículo Izquierdo - *Miocardio = 0.3 CAVIDAD VI MIOCARDIO MIOCARDI0 Determinación de la concentración de actividad en sangre

25 3D-OSEM 1) ROIs en el corazón 2) ROIs en vena cava 3D-OSEM FBP

26 3D-OSEM FBP Obtención de los parámetros del modelo

27 k 1 (s -1 )k 2 (s -1 )fX 2 /dof 3D-OSEM 0.119± ± ± FBP D-OSEMFBP Obtención de los parámetros del modelo

28 Conclusiones (III) La buena resolución y alta sensibilidad alcanzadas con el escáner SUINSA ARGUS junto con el software de reconstrucción 3D-OSEM empleados, permite cuantificar y estimar de forma no invasiva la función de entrada sanguínea a partir de ROIs trazadas en el corazón. A partir de esta función de entrada sanguínea es posible obtener los parámetros de un modelo cinético. La pobre resolución del método de reconstrucción FBP no permite obtener funciones de entrada a partir de ROIs en el corazón.

29 Conclusiones generales La estimación mediante las elipses de error basadas en el test χ 2 proporcionan bandas de error razonables para los parámetros. En un caso real, el método de 3D-OSEM, por su mejor resolución, permite resolver estructuras más pequeñas que las que se obtienen con FBP y por tanto obtener a partir de la cavidad ventricular izquierda, por primera vez, la función de entrada en pequeños ratones, lo que resulta en una mejor determinación de los parámetros de modelos cinéticos. El método de reconstrucción 3D-OSEM se muestra más preciso y exacto que FBP. Los parámetros de los modelos puedan estimarse de manera correcta y con incertidumbres inferiores al 10%, incluso con adquisiciones breves, de 5 segundos. Parte de los resultados que se muestran en este trabajo han sido presentados en el congreso de la European Society for Molecular Imaging, 4 th European Molecular Imaging Meeting, Barcelona (27-30 Mayo)


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