ANÉSTESICOS LOCALES Dr. Randolph Alonso.

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1 ANÉSTESICOS LOCALES Dr. Randolph Alonso

2 ANÉSTESICOS LOCALES Bloqueo de los impulsos dolorosos, impidiendo la conducción nerviosa en forma especifica, temporal y reversible sin afectar la conciencia del paciente al usar el anestésico en concentraciones adecuadas. Son fármacos que bloquean la generación y conducción de los impulsos nerviosos siendo su principal sitio de acción la membrana de las células nerviosas.

3 ANÉSTESICOS LOCALES Generalmente el anestésico local bloquea la conductancia del nervio uniéndose al sitio selectivo en los canales de sodio en la membrana excitable, reduce el paso de sodio a través del poro y así interfiere con el potencial de acción.

4 1860, Principio activo de la hoja de coca  cocaína
La mayoría de los anestésicos locales fueron diseñados en base a recursos naturales 1532, hoja de coca (Erythroxylon coca Lam), indios del Perú  reducir apetito 1860, Principio activo de la hoja de coca  cocaína 1868, ?? Si podría ser utilizado como anestésico local 1880, anestésico local 1924, conoció la estructura cocaína y así se pudo hacer nuevos análogos de la cocaína que no causan dependencia

5 La mayoría de los anestésicos locales fueron diseñados en base a recursos naturales
Pronto se realizaron una variedad de benzoil ésteres de amino alcoholes incluyendo a la benzoyltropina que es un anestésico local fuerte y no causa adicción. Al remover el grupo 2-carbometoxi de la cocaína se eliminó el efecto adictivo. 1905, sintetizó Procaína (N,N-dietilaminoetil éster de ácido p-aminobenzico. Cocaína

6 Clasificación de los Anestésicos Locales
De acuerdo al tipo de unión entre el núcleo aromático y la cadena hidrocarbonada se clasifican en dos tipos: - Amino ésteres: cocaína, benzocaína, procaína, tetracaína, 2-cloroprocaína. - Amino amidas: lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, prilocaína, etidocaína, ropivacaína, levobupivacaína.

7 Estructura química

8 Estructura química

9 SAR Aspecto Químico de los Anestésicos Locales Amino esteres
Amino aminas

10 SAR Porción Lipofílicas
Sustituyentes donadores de electrones en posiciones orto y para ↑-actividad

11 SAR Porción Lipofílicas

12 SAR Porción Lipofílicas

13 SAR Porción Lipofílicas

14 SAR Porción Lipofílicas

15 Estructura de los anestésicos locales

16 Estructura de los anestésicos locales

17 SAR Cadena Intermedia

18 SAR Porción Hidrofílica

19 SAR Otros Esqueletos

20 SAR Otros Esqueletos

21 Síntesis Lidocaína

22 Horas de estudio independiente para este tema 5 horas

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24 Procaína La procaína tiene una acción simpaticolítica, disminuyendo la percepción de stress y de dolor, acompañado de un síndrome vegetativo de reacción y adaptación, ejerciendo un efecto: - antiadrenérgico - antihistamínico - antiinflamatorio - vasodilatador - analgésico - capilarizante

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27 El grupo amino convierte a los anestésicos locales en aminas básicas débiles, con un PKa de 7 a 9 y baja solubilidad en agua al PH fisiológico, sin embargo, las soluciones en agua de una potencia hasta un 4%, pueden prepararse agregando ácido clorhídrico, para obtener un PH de 60 menos, y su estabilización en la solución. En consecuencia las soluciones para inyección se proporciona como sal de clorhidrato, en tanto que los anestésicos locales en forma de pomada, que emplean un medio lipófilo, contienen la forma de amina libre del anestésico local.

28 ANÉSTESICOS LOCALES Los anestésicos locales no interactúan con los receptores del dolor o inhiben la liberación o la biosíntesis de los mediadores del dolor.

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30 Metabolismo

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32 ¿Qué se pide a un anestésico local?
1.- ¿Qué no sea irritante para el tejido? 2.- ¿Qué no dañe irreversiblemente el tejido nervioso? 5.- Duración de efecto suficiente pero no excesiva 3.- ¿ Qué su toxicidad sistémica sea escasa? 4.- Tiempo de latencia breve

33 Mecanismo de acción Los anestésicos locales interfieren la conducción nerviosa reduciendo la velocidad del proceso de la fase despolarización del potencial de acción sin afectar el de reposo de la membrana. En estado de reposo la membrana de la célula nerviosa es permeable a los iones de potasio, pero relativamente impermeable a los iones sodio. En los estados de reposo los iones Sodio son forzados a salir, cuando se inicia el impulso nervioso, los iones Sodio se difunden hacia el interior de la célula equilibrándose con la salida de los iones potasio, produciendo la despolarización de la célula. Los anestésicos locales son bloqueantes reversibles de los canales de Sodio.

34 Fisiología de los nervios periféricos: El proceso fisiológico de la interrupción del impulso nervioso por parte de los anestésicos, causándose el fenómeno, va desde el potencial de reposo de -50 a 70 mv potencial de umbral de + 40mv y repolarización de - 50 mv. La membrana celular esta constituida por una capa doble de fosfolípidos y por proteínas integrales que participan en forma activa y pasiva en los procesos de transporte de membrana. La función principal de las proteínas es el control de la difusión iónica al facilitar o dificultar su paso a través de la membrana. Los canales de sodio son proteínas constituidas por subunidades que circundan un poro acuoso. Estos canales en su aspecto dinámico permanecen en cuatro estados configuracionales: reposo, cerrado, abierto e inactivo. Durante el periodo refractario, los canales pasan del estado inactivo al estado de reposo. La despolarización de la membrana da lugar al paso del estado de reposo al cerrado y después al abierto, este ultimo relacionado con el potencial de acción de la membrana. Como resultado de esta interacción se produce bloqueo físico del canal para el paso del sodio y por tanto bloqueo de la conducción nerviosa. Los anestésicos locales también se unen a otros receptores proteicos como los canales de potasio, pero el bloqueo de estos canales se produce al usar concentraciones muy superiores de estos fármacos. La unión del anestésico con los receptores se realiza dé acuerdo con el agente especifico y la no configuración de los canales. Casi todos los agentes anestésicos tienen mayor capacidad de interacción con los receptores de los canales activos que con los canales en reposo. Después de la repolarización, el retorno de los canales iónicos y los receptores al estado activo es lento.

35 Canal de Sodio

36 Mecanismo de acción CCVD

37 Efecto anestésico La célula tiene un potencial en sus membranas de 40 a 90 milivoltios. El anestésico local tiene un potencial propio alto (290 mv) e hiperpolariza la célula. Surge un bloqueo anódico. De ahí proviene el término bloqueo. Pasada la anestesia, la célula regresa a su potencial anterior.

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39 En los compuestos de tipo éster, que se usan actualmente, la cadena lipófila aromática la proporciona el ácido para amino benzóico, tal es el caso de la procaína (Novocaína R) Esteres del ácido para amino benzóico. La sustitución del grupo para amino por una cadena alifática tal como el grupo butil en la tetracaína (Pontocaína R ), aumenta la potencia, duración y toxicidad. En la mayoría de los agentes del tipo amida como la lidocaína (Xilocaína R) mepivacaína (Carbocaína R), la xilidina constituye la cadena lipofílica aromática. En la mepivacaína y la bupivacaína la porción central alifática y la amina terciaria se encuentran englobados en un anillo de piperidina, siendo estructuralmente la diferencia entre estos dos anestésicos la modificación del grupo metilo por un butilo en el anillo de piperidina.

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41 1 núcleo aromático Es el principal responsable de la liposolubilidad de la molécula. Está formada por un anillo benzénico sustituido. La adición de más grupos a este nivel aumentará la liposolubilidad.

42 2 unión éster o amida Es el tipo de unión del núcleo aromático con la cadena hidrocarbonada y determinará el tipo de degradación que sufrirá la molécula: los amino-ésteres son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmáticas y los amino-amidas a nivel hepático, siendo estas últimas más resistentes a las variaciones térmicas.

43 3 cadena hidrocarbonada
Generalmente es un alcohol con dos átomos de carbono. Influye en la liposolubilidad de la molécula que aumenta con el tamaño de la cadena, en la duración de acción y en la toxicidad.

44 4 grupo amina Es la que determina la hidrosolubilidad de la molécula y su unión a proteínas plasmáticas y lo forma una amina terciaria o cuaternaria. Según los substituyentes del átomo de nitrógeno variará el carácter hidrosoluble de la molécula.

45 Anestésico Local La molécula del anestésico local puede dividirse también en tres partes: Una cadena Lipofilica aromática Una cadena intermedia esteroamida Un grupo hidrófilo amino secundario o terciario.

46 Estructura química El residuo aromático es el responsable de las propiedades lipofílicas, mientras que la porción amina es asociada con la solubilidad del agua. El enlace químico de la cadena intermediaria hacia el residuo aromático determina la clasificación en Ester o amina del anestésico local.