Tratamiento de la Anemia en ERC-IC. Actualización 2005

Presentación del tema: "Tratamiento de la Anemia en ERC-IC. Actualización 2005"— Transcripción de la presentación:

1 Tratamiento de la Anemia en ERC-IC. Actualización 2005
José Portolés Fundación Hospital Alcorcón. Sevillla 2005

2 Programa Estudio diagnóstico Factores estimulantes de eritopoyesis
Porque tratar la anemia en pacientes cardiológicos (IC-IRC). Como tratar la anemia: Estudio diagnóstico Factores estimulantes de eritopoyesis Suplementos de Hierro

3 IC asocia Anemia Menor Hb en IC más grave
* * * P < 0,05 comparado con clase 1 y 2 Silverberg DS et al J Am Coll Cardiol 2000; 35:

4 Ezekowitz et al. Circulation. 2003;107:223-25
IC asocia Anemia Cohorte de ICC de Novo. Prevalencia: 17% con Anemia. De ellos 58% ERC Riesgo mortalidad: 1.34 ( ) en Anémicos. 1.36 ( ) en Anemia + ERC Ezekowitz et al. Circulation. 2003;107:223-25

5 Silverberg et al JACC 2000;35: 1737
IC favorece ERC: La mitad de los pacientes con IC tienen una Cr > 1,5 mg/dl o un ClCr de < 60 ml/min. Los pacientes que desarrollan IC tras un infarto pierden 12 ml/min de CCr por año si no son tratados. Hillege H. Van Gilst W. de Zeeuw D. van Veldhuisen DJ. Renal function as a predictor of prognosis in chronic heart failure. Heart Failure Monitor. 2:78-84, 2002. Hillege et al JASN 1999;10:A384 Silverberg et al JACC 2000;35: 1737

6 Anemia según ERC Prexam
Muestra de pacientes con EPO qe no recibieron TF en el mes previo al inicio de dialisis No DM Hb  11.0 g/dl No DM g/dl % de Pacientes DM Hb  11.0 g/dl DM g/dl N:4333. Año 2000  < 10.0 n= Aclaramiento de Creatinine (ml/min)

7 La Prevalencia de ANEMIA aumenta Con la COMORBILIDAD (E. Sinérgico)
NHANES III pac. Herzog CA JASN 13:428A,2002

8 ECV favorece ERC Probabilidad de mantenerse sin dialisis Meses 1.0 0.8
0.6 No CVD 0.4 0.2 CVD 12 24 36 48 Meses Log-Rank Test p=0.0041 Levin et al. AJKD 2001

9 MAR 2 n: 500 12 meses. Portolés Nefrologia 2002
ERC  CARDIOPATIA Según los registros americanos más del 50% de los pacientes desarrollaran IC en el seguimiento de su ERC grado 5. El 8% de los pacientes españoles con ERC grado 3-4 desarrollan un episodio de IC grado III-IV en un año de seguimiento El JNC y las guías Eur consideran la ERC como FR CV y las DOQI como equivalente de evento CV MAR 2 n: meses. Portolés Nefrologia 2002

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11 1,1 mill.US MEDICARE. > 65 años. Seguimiento 2 años.
Riesgo combinado 1,1 mill.US MEDICARE. > 65 años. Seguimiento 2 años. Gilbertson DT. JASN;13 (S)

12 Euro DOPPS NDT N: 2590 España: 508

13 ESTUDIO MAR Supervivencia K-M por grupos (Hb inicial >12; 11-12; 10-11; <10)
Log Rank=37.48 p<0.001 Prob. S. al año: 0,76 vs 0,82 vs 0,89 vs 0,92 Portolés et al 2004

14 Tto ANEMIA   Hipertrofia Ventricular (IRC antes de diálisis)
Hb (g/dL) 14 13 * 12 11 10 9 8 Basal Month 3 Month 6 *p<0.001 Portolés et al. AJKD, 1997

15 Tto ANEMIA   Hipertrofia Ventricular (IRC antes de diálisis)
Cardiac output (l/min) 5.0 4.5 * * Cardiac output 4.0 3.5 3.0 2.5 Basal Month 3 Month 6 *p<0.05 Portolés et al. AJKD, 1997

16 Tto ANEMIA   Hipertrofia Ventricular (IRC antes de diálisis)
LVMI (g/m2) 110 125 140 155 170 185 LVMI Cardiac output * Basal Month 3 Month 6 *p<0.05 Portolés et al. Am.J.K.D. 1997

17 La anemia es un FR CV Importante asociación entre anemia y:
HVI (Levin AJKD 1996). IC- M. Dilatada (Foley AJKD 1996). Enfermedad cardiovascular en pacientes con ERC. Tasa de hospitalización (Holland NDT 1998, Collins JASN 2001, Locatelli NDT 2004). Mortalidad (Ma JASN 1999, Locatelli NDT 2004, Portolés Nefro 2004). La corrección de la anemia se asocia a: Regresión de la HVI en ERC (Portolés AJKD 1997, Hayashi AJKD2000) Menor tasa de hospitalización y episodios de insuf. cardíaca (Eschbach Clin Nephrol 1992, Portoles Nefología 2002). Otros beneficios: calidad de vida, funcion cognitiva, sexual,…

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19 Efectos pleiotrópicos de EPO en roedores y humanos:
Antiapoptosis (caspasas) Antininflamatorio Protector de radicales libres Aumento de supervivencia celular Protege miocardio de necrosis en IAM En ICC mejora función miocárdica (HVI y F Ejecc).

20 Programa Hay pacientes con IC que : tienen ERC tienen Anemia
Porque tratar la anemia en pacientes cardiológicos (IC-ERC): Hay pacientes con IC que : tienen ERC tienen Anemia tto seguro y eficaz para ERC (Grado1-5) se benefician de la corrección de Anemia a nivel renal, cardiovascular (Prof. Dr. Aljama)

21 Anemia en la insuficiencia renal crónica- enfermedad cardiaca
Etiología multifactorial ERC: Depresión de eritropoyesis por déficit de EPO. Otros factores:  vida media de hematíes. Pérdidas crónicas de sangre. Toxinas urémicas Inflamación crónica. Se añade en IC: ERC concomitante Estado inflamatorio (TNF   EPO, Resistencia a EPO,  Liberación Fe) Hemodilución

22 Programa Estudio diagnóstico Factores estimulantes de eritopoyesis
Porque tratar la anemia en pacientes cardiológicos (IC-IRC). Como tratar la anemia: Estudio diagnóstico Factores estimulantes de eritopoyesis Suplementos de Hierro

23 GUIA 1 Estudio de anemia Hb <11,5 g/dl Mujeres
ERC 1-5 estudio si (-2 sd; 95%) (B) Hb <11,5 g/dl Mujeres Hb < 13,5 g/dl Hombres; < 12 para > 70 años Incluye (B) : Todos: Hemograma; Reticulocitos; Ferrocinética (Fe, Ferr, TF); PCR . Otros según sospecha clínica (Vitam, Alb, EEF, M.O.....). Dco por exclusión de anemia renal por déficit de EPO

24 Guía 2 Objetivo del tratamiento
Hb > 11 g/dl para todos, no > 14 en HD Individualizar por situación clínica (p.e. HD) Hb > 12 no recomendada en ICC IV NYHA, salvo que persistan síntomas (angina). Hasta más evidencia DM con E. Art. Periferica con cuidado si > 12 EPOC pueden beneficiarse de Hb más elevadas Las relacionadas con ERC no en diálisis.

25 Objetivos para hierro Ferritina > 100 µg/l B (200-500) (C)
El tratamiento preciso para alcanzar el objetivo de Hb (B). Hierro: Ferritina > 100 µg/l B ( ) (C) IST > 20% ó Hematies hipocromos < 10% (B)

26 Guía 3 Tratamiento con EPO-ESA
CKD 1-5 (ó HD DP Tx) Hb < 11g/dl en dos determinaciones (2 week) tras descartar y corregir otra causas. (A) EPO ß ó Darbepoietina  (Agentes estimulantes de la eritropoyesis -ESA) Vías y pautas. (A, B)

27 Elements of ESA treatment
CKD Stage: Predial CKD 1-4 HD PD TR ESA DOSE ROUTE FREQ. selection Treatment Phase: Correction Maintenance ESA: EPO ß EPO α Darbe …CERA Historical evolution Guidelines Personal experience Local agreements Portolés NDT 2005

28 Elements of ESA treatment
CKD Stage: Predial CKD 1-4 HD PD TR ESA DOSE ROUTE FREQ. selection Treatment Phase: Correction Maintenance ESA: EPO ß EPO α Darbepo …CERA Historical evolution Guidelines Personal experience Local agreements Portolés NDT 2005

29 Evolución del Tto anemia en I.R.C.:
“La eritropoyetina ha sido el avance más importante en la Nefrología desde la introducción de la hemodiálisis hace 36 años” F.Valderrábano. Kidney Int 1996

30 Características diferenciales de la Darbepoetina α
rHuEPO cadenas laterales de hidrato de carbono Darbepoetina α Cadenas laterales adicionales de hidratos de carbono Receptor 1 Receptor 1 Receptor 2 Receptor 2 rHuEPO y Aranesp® son dos moléculas bioquímicamente distintas. Se introdujeron dos lugares adicionales de hidrato de carbono con enlace N en la secuencia primaria de epoetina alfa mediante mutagénesis dirigida a la secuencia. Estas cadenas de hidratos de carbono con enlace N se introdujeron en regiones no esenciales. Esto permite potenciar la función sin interferir en la unión a receptores en el lugar activo. Las cuatro cadenas de hidratos de carbono (tres con enlace N y una con enlace O) de rHuEPO contienen hasta un total de 14 residuos de ácido siálico. Las seis cadenas de hidratos de carbono (cinco con enlace N y una con enlace O) de Aranesp® contienen hasta un total de 22 residuos de ácido siálico. Aranesp® se une al mismo receptor tiene el mismo mecanismo de acción que la eritropoyetina endógena. 3 cadenas de hidratos de carbono con enlaces N Máximo, 14 residuos de ácido siálico PM ~ daltons 40% de hidratos de carbono 5 cadenas de hidratos de carbono con enlaces N Máximo, 22 residuos de ácido siálico PM ~ daltons 51% de hidratos de carbono Egrie J.C. y Browne J.K. Br J Cancer. 2001;84(suppl 1):3–10.

31 Farmacocinética de los agentes eritropoyéticos disponibles
Vida media (h, media ± SEM) IV SC Epoetina α1 6.8 ± ± 2.5 Epoetina β ± ± 2.6 Darbepoetina α ± ± 5.2 Dosis Inicio Darbe 0,45 micro/kg; si se incia a 15 días 0,60 mantenimiento dosis mensual equivalente ala total previamnete administrada. Inicio quincenal 0,75 Dosis incio EPO u/kg 3 veces semana si Hb sube 1 g en 15 días reducir dosis 25%. Si no sube 2 gr en 8 semanas subir dosis. En no Dialisis U/Kg semana dosis unica sc Darbepoetina α SC t½ (h) 73 ± 243 (dosis SC mensual µg/kg) Tmax 54,1 h (rango h) Biodisponibilidad 37% 1Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991 2Macdougall et al JASN 1999 3Ficha Técnica de Aranesp

32 Farmacocinética de rHuEPO y Darbepoetina α
Darbepoetin alfa IV (0.5 µg/kg) Darbepoetin alfa SC (0.5 µg/kg) r-HuEPO IV (100 IU/kg) 10 0.5 0.15 0.01 1.0 Baseline-corrected serum concentration (ng/mL) Erythropoiesis threshold* 0.1 Time (hours) *Erythropoiesis threshold based on range from Besarab et al. J Am Soc Nephrol. 1992;2:1405–1416 Macdougall IC et al. Nephrol Dial Transplant 2002;17:66–70

33 GUIA 3 Pauta vía dosis. CKD 1-5, Peritoneal Dialysis & Transplant: ESA, Vía y Dosis : Todos S.C: EPO ß (80 u/kg sem), Darbepoietina  (0,45 µg/Kg sem) Fase Corrección. EPO ß 1-3 /semana Darbepoieitna: 1/semana Mantenimiento: EPO ß 1-3 /semana. En ocasiones cada 2 Darbe: 1 cada 1 ó 2 semanas. (aprobado en /mes)

34 GUIA 3 Ajuste dosis Menos de 1 g/dl  Dosis 25%
Dosis Corrección 30% más que Mantenimiento (B) Corrección:  Dosis cada 4 sem.  Hb 1-2g/dl mes Menos de 1 g/dl  Dosis 25% Más de 2 g/dl  Dosis 25-50%. Incluso suspender (C) Mantenimiento:  Dosis cada 2 meses. Hb estable en objetivo  Hb asocia  25% Dosis Ojo enfermedades que afecten a la respuesta

35 Estudio PROMPT (EPO) Estudio mantenimiento (EPO y Hb >11 ± 10 %)
185 pac, edad 69,5 53% mujeres; 44% DM Hb 12,0±0,7 g/dl FG 23±6 ml/min IST 23% (igual grupos) Aleatorizado a 1,2,3,4 semanas con 10, 20, 30, U (misma dosis acumulada) Se permite reducir no aumentar dosis A las 16 semanas: En cada grupo mantienen Hb objetivo un porcentaje de 96% vs 92% vs 71% vs 80%

36 Darbepoetin α Mantenimiento en ERC (espaciamiento)
Periodo basal/elegibilidad Pacientes prediálisis estables con darbepoetin α 1x/2 sem Periodo de administración y ajuste de la dosis n = 98 Darbepoetin α administrado SC 1x/4 sem Dosis inicial = dosis acumulada total en el mes previo a la admisión Se determinó la Hb 1 vez cada 2 sem Período de evaluación 2 semanas 20 semanas 8 semanas Grupo: 98 pacientes, edad 66±2 años Hb 11,1±0,06 g/dl FG 28±8 ml/min Dosis 88,7±5,1 µg/sem darbepoetin alfa mantiene con eficacia las concentraciones de Hb cuando se administra 1x/4 sem En el estudio de Amgen , los pacientes con IRC sustituyeron la administración de darbepoetin alfa 1x/2 sem directamente por la administración 1x/4 sem En este estudio multicéntrico, abierto y prospectivo, 98 pacientes no dializados estables con darbepoetin alfa 1x/2 sem y con una concentración media de Hb de 10,0 a 12,0 g/dl cambiaron a darbepoetin alfa 1x/4 sem La dosis inicial de darbepoetin alfa 1x/4 sem fue la dosis acumulada total en el mes previo a la admisión. Se ajustaron las dosis de darbepoetin alfa según las necesidades para mantener las concentraciones de Hb dentro del intervalo deseado de 10,0 a 12,0 g/dl Frecuencias de administración: 1x/2 sem = una vez cada dos semanas; 1x/4 sem = una vez cada cuatro semanas Walczyk M. y cols., J Am Soc Nephrol 2003;14:SU-P01067 (abstract&póster). Agarwal M. y cols., Libro de abstracts EDTA 2004:MP276 (abstract&póster).

37 Darbepoetin α Mantenimiento en ERC : Resultados
12 120 11 100 Concentración Hemoglobina (g/dL) Administración mensual de darbepoetin alfa (µg) 10 80 darbepoetin alfa mantiene con eficacia las concentraciones de Hb cuando se administra 1x/4 sem Este gráfico muestra la concentración media de Hb a lo largo del tiempo darbepoetin alfa 1x/4 sem mantuvo con eficacia la concentración de hemoglobina dentro del intervalo deseado La concentración basal media de Hb se mantuvo con eficacia a lo largo del estudio con darbepoetin alfa 1x/4 sem. La concentración media de Hb al principio y al final del estudio fue de 11,1 g/dl Se observó un leve descenso en los requerimientos de dosis de darbepoetin alfa entre el periodo basal y el periodo de evaluación (88.7 µg [SE 5.07] vs µg [SE 8.31]) 9 60 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 Semana de estudio Hemoglobina Dosis El 79% de los pacientes mantienen Hb en administración 1x/4 sem Walczyk M. y cols., J Am Soc Nephrol 2003;14:SU-P01067 (abstract&póster). Agarwal M. y cols., Libro de abstracts EDTA 2004:MP276 (abstract&póster). EE = Error Estándar

38 Factores asociados a déficit de Fe
Déficit de absorción intestinal (Modulado por depósitos Fe y EPO). Restricción en ingesta de carnes rojas (Fe). Administración de medicaciones que dificultan la absorción de hierro (calcio, OH Al, bloq H2). Prescripción de AAS y anticoagulantes frecuente (perdidas). Déficit funcional de hierro. Estados inflamatorios: citokinas inhiben la liberación de Fe desde SRE. Mala tolerancia gastrointestinal. Mal cumplimiento. Nissenson A. Kidney Int 1999; 55. Suppl 69: S18-S21.

39 GUIA 3 Tratamiento con Hierro.
Pacientes en ESA deben recibir Fe Fe i.v. Es optima por abs. intestinal pobre (A) Fe dextrano (+ segura) mg/sem en los 6 meses inicio. Usar dosis test (B) Ferritina deposito. Hipocrómico > IST funcional (B) Control (C): 4-6 semanas en corrección si no reciben Fe 1-3 meses en corrección si reciben Fe 1-6 meses en mantenimiento con Fe

40 Fe parenteral: Fe dextrano Venofer ® amp de 100 mg
Aporte de Fe mg comp Fe elemento (mg) Coste / mes € Sulfato ferroso (Fero gradumet®) 525 105 2 (Tardyferon®) 256 80 3 Hierro succinil caseina (Ferplex®) 800 40 13 Gluconato ferroso (Losferron®) 695 14 Fe parenteral: Fe dextrano Venofer ® amp de 100 mg

41 Hierro oral versus hierro IV en ERC que reciben EPO
** * *P <0.05 vs IV Fe ** p < 0,005 vs IV Fe McDougall K.I. 1996;50: Los pacientes además recibían EPO

42 Guia 4 Resistencia a ESA Falta de respuesta a 300 UI/Kg sem EPO ó 1,5 µg/kg sem DARBE. (B) Revisar: Fe, inflamación, cumplimiento, perdidas, hiperparatiroidismo......

43 Guia 4 Resistencia a ESA Falta de respuesta a 300 UI/Kg sem EPO ó 1,5 µg/kg sem DARBE. B Revisar: Fe, inflamación, cumplimiento, perdidas, hiperparatiroidismo...... D i a l y s d e q u c I n f t o , m r p B A T OPTA 2004: At: adj. therapy

44 En resumen: Los pacientes con IC: tienen alto % de ERC no detectado
tienen % Anemia poco valorado se benefician de la corrección de Anemia desde pdv Cardiovascular y Renal (Prof. Dr. Aljama) tto seguro y eficaz para ERC (Grado1-5): EPO, DARBE y Hierro Tratamiento estandarizado y reglado EBPG

45 por ello debemos: Evaluar FR y Anemia a los pacientes en Cardiología. Detectar ERC-Anemia hacer diagnóstico diferencial. Corregir la anemia y proteger el riñón en un manejo conjunto Cardio-renal Gracias.