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Estrategias de manejo del paciente sensibilizado Alberto Reino Buelvas Medico Internista –Nefrólogo Grupo de Trasplante renal HUSVP – U de A.

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1 Estrategias de manejo del paciente sensibilizado Alberto Reino Buelvas Medico Internista –Nefrólogo Grupo de Trasplante renal HUSVP – U de A

2 1913 Carrel, Todos nuestros esfuerzos deben ser dirigidos ahora hacia métodos biológicos los cuales eviten la reacción del organismo contra el tejido extraño y que permita la adaptación del injerto en el huésped.

3 Introducción La IRCT es un problema de salud pública Tx Renal: es la mejor opción terapéutica No todos los pacientes candidatos a Tx Renal acceden a uno 1.Lista de espera muy largas 2.Barreras inmunológicas

4 Introducción Rechazo( 48h) No Rechazo Positivo crossmatch 246 Negativo crossmatch 8187 Patel R., Terasaki P.I. : N.Engl. J. Med. 1969; 280: 735 Positivo crossmatch: Alto Riesgo de pérdida rápida Tx (80%) Positivo crossmatch: Alto Riesgo de pérdida rápida Tx (80%) Prospectivo crossmatch: Si es positivo, NO Tx. Prospectivo crossmatch: Si es positivo, NO Tx. Algunos Anticuerpos (no anti-HLA) están dirigidos contra los linfocitos del donante pero no son relevantes clínicamente. Algunos Anticuerpos (no anti-HLA) están dirigidos contra los linfocitos del donante pero no son relevantes clínicamente.

5 Barreras inmunológicas Incompatibilidad ABOi Ab anti-HLA preformados 1.21 %: PRA entre 10 a 79% 2.15 % altamente sensibilizados, PRA > 80% 2005 OPTN/SRTR Annual Report: Transplant Data

6 PRA < >79 Tiempo de espera (dias) Casi 35% pacientes en listas de espera tienen un PRA > 10% Un 19% reciben un trasplante Prolongado tiempo en diálisis Peor sobrevida injerto Barreras inmunológicas

7 Estrategias Paciente sensibilizado BiológicaFarmacológica Hermano idéntico Pruebas cruzadas negativas * Donante vivo compatible * Algoritmo Emory * HLA matchmaker / Acceptable mitmatch program * Intercambio de donante * Donante altruista Trasplante con XM (+) * Timoglobulina + IVIG * ALG * Rituximab * Alemtuzumab Protocolo de desensibilización * IVIG (Altas dosis) * PP / IVIG (Bajas dosis)

8 Aproximación biológica Para implementarla es necesario contar con métodos de detección de anticuerpos en fase sólida

9 Aproximación biológica Una identificación mas completa de los anticuerpos anti-HLA permiten una predicción del crossmatch con mayor precisión, incrementado las posibilidades de trasplante de los pacientes sensibilizados

10 Detección de anticuerpos Históricamente: –CDC, AHG XM –PRA –Citometría de flujo (Sensible, no específico) Determinan la probabilidad de un crossmatch positivo o negativo con un donante al azar

11 Detección de anticuerpos Nuevos Test: (En fase sólida) –Ensayo de micropartículas ELISA o Citometría de Flujo LUMINEX®: Análisis de 100 diferentes antígenos o alelos del HLA = Mayor especificidad. –Permiten una mejor interpretación del tipo de anticuerpos del paciente

12 Estrategias Paciente sensibilizado Biológica HLA Matchmaker / AMP Donante Fallecido Intercambio de donante Donante altruista Algoritmo Emory

13 Analiza Ab anti-HLA de alta resolución en fase sólida para identificar Ab anti clase I y II Genera un Crossmatch virtual: predecir la compatibilidad Determina Antígenos inaceptables

14 Bray et al

15 HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program Algoritmo computarizado que evalúa la histocompatibilidad a nivel estructural determinado por el polimorfismo en la secuencia de la tripleta de aminoácidos en la posición accesible a los anticuerpos Claas. Transplantation 2004

16 HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program Aumento en la asignación de órganos a pacientes altamente sensibilizados Menor tiempo de espera Incremento en la sobrevida de injertos Claas. Transplantation 2004

17 Aproximación biológica Ventajas: –Aceptable mayor sobrevida de los injertos –No modificaciones o adiciones a la inmunosupresión estándar Desventajas: –Compatibilidad de HLA –Opciones: Asignación de órganos de otras regiones Intercambio de donantes Donación altruista

18 Aproximación farmacológica Esta estrategia es casi siempre limitada a paciente con un donante vivo y con títulos bajos de anticuerpos Los costos de esta aproximación son astronómicos Los problemas logísticos han evitada su implementación en pacientes con DD

19 Estrategias Paciente sensibilizado Farmacológica DesensibilizarTrasplantar con FCXM (+) Timoglobulina + IVIG ALG Rituximab Alemtuzumab Trasplantar Títulos AltosTítulos BajosF-CXM

20 Aproximación farmacológica Paciente con PRA alto y títulos bajos de anticuerpos La estrategia de trasplantar con FCXM (+) CDCXM (-): –Terapias exitosas –Mayor tasa de rechazo humoral –Desenlace a largo plazo no establecido

21 Trasplante con AHG-CDCXM (-) y DSA Es basada en la presunción que bajos niveles de Ab anti-HLA DSA pueden ser bien tolerados con una adecuada inmunosupresión Requieren cambios en la inmunosupresión convencional

22 Anglicheau et al Previo: AHG-CDCXM (+) y previo o actual DSA Todos con AHG-CDCXM IgG Células T: negativo Compatibilidad ABO IVIG 2gr/k: antes perfusión, día 21, 42 y 63 ATG o Bas, ICN, MMF, ST Bx protocolo: 0, 3 y 12 Todos DD Pico PRA clase I: 50% Pico PRA clase II: 48%

23 Anglicheau et al Banff: IF/TA –Al trasplante: 18% –3 meses: 51% –12 meses: 72% Glomerulitis: –3 meses: 31% –12 meses: 60% Glomerulopatia CI: –3 meses: 3% –12 meses: 28% C4D: –3 meses: 1/26 –12 meses: 0/20

24 Aproximación farmacológica Pacientes con PRA alto y títulos altos de anticuerpos CDCXM (+) –Inmunosupresión solo: insuficiente

25 Desensibilización Reducción o remoción de los DSA previo al trasplante Tres estrategias: –IVIG altas dosis –IVIG bajas dosis mas plasmaféresis –Plasmaféresis sola –Con o sin rituximab y/o esplenectomia La técnica óptima no ha sido definida

26 Protocolo Cedars-Sinai Test IVIG-PRA / CXM –Es útil para predecir que pacientes se benefician de altas dosis de IVIG Si hay respuesta: IVIG 2 gr/k (máximo 140 gr) mensualmente Usualmente no mas de 4 dosis –El trasplante es realizado cuando CXM aceptable o negativo Aceptable: Cuando CDCXM (-) y FCXM tiene una positividad < 200 canales para B y T

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29 Protocolo Cedars-Sinai Candidatos: –Mas de 5 años en lista de espera –PRA > 50% –Frecuentes ofertas con CXM positivo –Sin donante vivo compatible –Respuesta test in vitro –Títulos bajo a medio de Ab

30 Protocolo Cedars-Sinai

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32 Test in vitro con IVIG sin respuesta

33 Estudio NIH IGO2 RCT : IVIG vs Placebo Grupos similares DD: 75% PRA -3, -2, -1 meses antes: 82, 81, 82% IVIG: redujo niveles de PRA (p < 0.004) TT: proyectado (4.8 vs 10.3 años) La sobrevida de injertos fue superior con IVIG Jordan et al, JASN 2004

34 IVIG altas dosis Reduce allosensibilización Reduce injuria de isquemia – reperfusión Menos episodios de rechazo agudo Mejor desenlace a largo plazo Segura Costo/Efectiva: NIH IGO2: –Ahorro de us$ por paciente trasplantado vs permanecer en dialisis por 5 años

35 ESTUDION% PRA% RED PRA % TXRECHAZO AGUDO (%) SUPERVIVENCIA DEL INJERTO COMENTARIOS Glotz et al > 50%80%87%7%92% a 1 año. (1 paciente perdida por trombosis) Al-Uzri et al % 100%0%100% a 1 año. Jordan et al Todos >21% 40% >50% 93%31%89.1% a 2 años. Jordan et al NIG IGO3 48> 80% % 35%52%80% a 2 años.Solo 1 paciente tuvo 1 AMR 2 tuvieron rechazo crónico Stegall et al > 21% 36%80% AMR82% a 1 año.Títulos > 1:16 no se negativizan con IVIG sola. Jordan et al %8087%28%87.1% a 3 añosSolo 5 injertos se perdieron secundarios al rechazo Mahmoud et al (2004) 11> 20% 5 +/- 3 % 0

36 Plasmaferesis + IVIG Remoción mecánica del plasma y anticuerpos incluyendo Ab Anti-HLA Efecto Rebote Hipogamaglobulinemia y trastornos tromboticos Procedimiento costoso y dispendioso Posible en escenario de donante vivo

37 Protocolo John Hopkins Esplenectomia y/o antiCD20: Tercer tx y múltiples mismatch Rápida reducción de los DSA, luego de 4 – 5 plasmaferésis Rebote puede ocurrir: Trasplantar pocos días después

38 IVIG bajas dosis + Plasmaféresis Schweitzer et al –Desensibilizó 11/15 –Rechazo agudo (36%), exitosamente tratados –Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de 3 – 26 meses seguimiento Montgomery et al –4/4 paciente: Donante vivo –Rechazo (100%), exitosamente tratados –Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de 40 semanas seguimiento

39 IVIG bajas dosis + Plasmaféresis 14 pacientes: AHG- CDC (+)(títulos < 1:16) DV Pretx: todos CXM (-) PP/IVIG + R Esplenectomía Thymo, Tac, MMF, CT Biopsia protocolo Sobrevida –Pacientes: 93% –Injerto: 79% Seguimiento: 448 días AMR: 43% Gloor, Am J Transpl 2003

40 Estudios clínicos Jordan, Clin J Am Soc Nephrol 2006

41 IVIG vs Plasmaferésis Todos AHG XM (+) DV Inmunosupresión: MMF, Tac No aleatorizado No test IVIG previo Disminución actividad DSA –IVIG: 38% –PP: 84% –PP / Monitoreo: 88% CrS, sobrevida paciente e injerto a 1 año –No diferencias Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006 P < 0.01

42 PROTOCOLOCDC-CXM NEGATIVO RECHAZO IVIG ALTAS DOSIS 38%80% PF + IVIG + ANTI-CD20 84%37% PF + IVIG + ANTI-CD20 + ATG 88%29%

43 IVIG vs Plasmaferésis Mejor predictor de respuesta son títulos basales (> 1:32 pobre respuesta) PP / IVIG es mas probable alcanzar desensibilización en títulos 1:8 a 1:16 Test in vitro IVIG: es necesario para uso de IVIG Múltiples dosis de IVIG Intentar desensibilización solo en pacientes quienes tienen títulos de T-AHG XM < 1:16 Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006

44 ESTUDION% PRA % RED PRA % TX RECHAZO AGUDO (%) SUPERVIVENCIA DEL INJERTO COMENTARIOS Schweitzer et al > 50% %36%100% a los 2 años. Montgomery et al >80 % 100% 75% AMR100% a 1 añoUso CMVIg para manejo de AMR mas plasmaferesis Gloor et al >21 % %44% AMR 14% clínico 79% a los 18 mesesUso de anti-CD20 y esplenectomía. Warren et al > 80% ABO i 80%100%33%100% a 1 añoUso de anti-CD20, CMVIg, esplenectomía Simpkings et al CDC + CDC ­100%9.7% AMR85% a 1 añoEsplenectomía o anti-CD20 en 17 pacientes Stegall et al > 80% %37% AMR83% a 1 añoUso en el 100% de anti CD20 y en el 50% esplenectomía Stegall et al >80 % %29% AMRUso de timoglobulina en la inducción del Tx

45 IVIG + Rituximab n: 20 pacientes IVIG: 2gr/k, día 0 y 30 Rituximab: 1gr, día 7 y 21 DF (6) o DV (10) (80%) Inducción: Alemtuzumab 30 MMF, Tac, PDN FCXM (+): 69% CDCCXM (+): 19% Sobrevida a 1 año: –Pacientes: 100% –Injertos: 94% CrS media 1 año: 1.5 mg % TT medio –Antes: 12 años –Luego: 5 meses Rechazo agudo: 50% AMR: 31% Perfil de infecciones favorable

46 Ventajas y desventajas IVIG altas dosis: Ventajas –Menos costosa –Útil en DD y DV –Fácil y segura de administrar –Desensibilización es larga (> t entre esta y tx) IVIG altas dosis: Desventajas –Respuesta parcial o ninguna: 10% –IVIG interfiere con la evalaución de DSA –Modulación de Ab es mas lenta que con IVIG+PP –Efectos adversos tóxicos IVIG + PP: –Altamente eficaz, poco no respondedores –Fácil monitoreo DSA –Muy costosa

47 Conclusiones Ambas estrategias reducen el nivel de DSA Asociadas con morbi-mortalidad Alta tasa de rechazo humoral post-tx Eficacia limitada Costos excesivos Ninguna probada en estudio con un gran número de pacientes

48 Conclusiones Muchas variaciones al los esquemas originales Es claro que IVIG y PP tiene un papel importante en el enfoque del paciente sensibilizado

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