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1 Variación Genética en las Poblaciones Genética de poblaciones Dra.Mildred Jiménez.

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1 1 Variación Genética en las Poblaciones Genética de poblaciones Dra.Mildred Jiménez

2 2 Genética Médica Diagnósticos correctos Determinar los genotipos de los demás miembros de las familias Estimar riesgos de recurrencia de la pareja y de la familia.

3 3 Genética de Poblaciones Estudio de la distribución de los genes en un población y de cómo la frecuencia de los genes y los genotipos se mantienen o varían Involucra: Factores genéticos (mutaciones y reproducción) Factores ambientales y sociales (selección y migración)

4 4 Objetivos Principios de genética de poblaciones Equilibrio de Hardy-Weinberg Determinación de frecuencias y tasas de mutación de genes de importancia médica

5 5 Diversidad genética en poblaciones humanas Todos los cromosomas humanos y sus loci son idénticos en las subpoblaciones, la naturaleza de los diferentes alelos y sus frecuencias varían entre las poblaciones. Variantes restringidas Diferencia de frecuencias

6 6 Ancestros humanos 1.5 millones de años en Africa Olas de migración Establecimientos geográficamente aislados ==> aislamiento genético ==>grupos étnicos ==> propias frecuencias genéticas

7 7 Establecimiento de diferencias genéticas Selección favorable de mutaciones por condiciones ambientales Mutaciones neutras o inocuas Aislamiento reproductivo ==> diferencias en poblaciones en alelos de enfermedades genéticas y en marcadores genéticos (grupo sanguíneo, polimorfismo de proteínas…)

8 8 Derivación de frecuencias alélicas a partir de frecuencias de genes Riesgos de recurrencia a partir de genotipos conocidos!!!! Fenotipos Figuras de incidencia de una enfermedad heredable => determinar la frecuencia de un genotipo en particular => inferir las frecuencias de los genes involucrados en los posibles genotipos

9 9 Ejemplo de cálculo CCR5: gen que codifica para un receptor de citoquinas de membrana celular. Sirve de entrada para ciertos HIV CCR5: deleción de 32 pb => marco de lectura + terminacion prematura => proteína no funcional Marcador benigno Resistencia a HIV Distinguible por PCR

10 10 Determinación de frecuencia relativa de 2 alelos en una pop. por medio de una muestra de individuos (genotipos) CCR5= (2x647)+(1x134) 788x2

11 11 Ley de Hardy-Weinberg Geoffrey Hardy: matemático inglés y Wilhelm Weinberg, físico alemán Operación contraria: Derivar frecuencias genotípicas a partir de frecuencias alélicas. Problemas: No conocemos como están distribuidos los alelos entre homocigotas y heterocigotas

12 Ley de Hardy-Weinberg p = frecuencia del alelo A q = frecuencia del alelo a p + q = 1 Mezcla al azar Probabilidad de AA = p 2 Probabilidad de aa = q 2 Probabilidad de Aa = 2pq 1 era ley: (p + q) 2 = p 2 + 2pq + q 2 La frecuencia de los tres genotipos AA,Aa y aa, se expresa como una expansión binomial. 12

13 13 Ley de Hardy-Weinberg 2da ley: Las proporciones de los genotipos no cambian de generación en generación. Siempre p 2 :2pq:q 2 647:134: :0.170:

14 14 Ley de Hardy-Weinberg Ej: AA= p 2 = * =

15 15 AA Aa AA aa Aa aa AA Aa AA aa AA Aa aa Aa aa

16 16 Ley de Hardy-Weinberg a n ==> (p 1 + p 2 + ……+p n ) 2 Ej: n=3 ==> (p + q + r) 2 Ley para locus autosómicos y para ligados al X en mujeres.

17 17 Ley de Hardy-Weinberg Ej de aplicación: Fenilcetonuria Frecuencia de afectados = 1/4500 en Irlanda ( 1: en CR ) ???Determinar la probabilidad de Heterocigotas: Silenciosos

18 18 Ley de Hardy-Weinberg Ej de aplicación: fenilcetonuria (enf autosómica recesiva) Frecuencia de afectados = 1/4500 (homocigotas) Heterocigotas = 2pq q: alelo mutado p: alelo normal

19 19 q 2 = 1/4500 ==> q = 1/4500 = p + q = 1 ===> p = = Heterocigotas = 2pq = 2 x x = % Y en Costa Rica?? (PKU 1: )

20 20 Frecuencia en genes ligados al X X + = alelo normal = p = 0,92 X cb = alelo mutado = q = 0,08

21 21 Presuntos de la ley de Hardy-Weinberg Población grande Parejas al azar con respecto al locus en cuestión Frecuencias alélicas permanecen constantes en el tiempo No tasa de mutación apreciable Individuos igualmente capaces de procrear No migraciones significativas de pop con frecuencias alélicas

22 22 Factores que alteran el equilibrio de Hardy-Weinberg No equilibrio: Por qué? Cual presunto ha sido violado Consecuencias 1- Excepciones del emparejamiento al azar Estratificación Emparejamiento selectivo Consaguinidad

23 23 Estratificación Población estratificada: pop que contiene un # de subgrupos que han permanecido genéticamente distintos durante la evolución moderna Variación de frecuencias alélicas EJ: USA. Dos subgrupos mayoritarios: Caucásicos y Afroamericanos y subgrupos menores: Nativos Americanos, Asiáticos, Hispanos etc. Si el emparejamiento está limitado a miembros del subgrupo ==> aumenta probabilidad de homocigotas y disminuye la de heterocigotas

24 24 Emparejamiento selectivo Emparejamiento selectivo: escogencia de la pareja por un rasgo en particular. Generalmente es + (idem) (inteligencia, idioma, color de la piel, habilidades deportivas, talento musical…) Característica buscada es genética ==> aumento en general de homocigotas en la pop por la descendencia a expensas de heterocigotas.

25 25 Emparejamiento selectivo Clínica: escogencia de pareja con el mismo defecto (sordera, enanismo etc) ==> no son frecuencias de la pop en general ==> no ley de HW Ej = acondroplasia entre dos afectados, 25% probabilidad de forma letal, no vista en pop general

26 26 Consaguinidad Aumento de incidencia de enfermedades autosómicas recesivas A diferencia de la estratificación, en donde se tiene alta frecuencia de pocos alelos, los casos de enf autosómicas recesivas en casos de consanguinidad son raras e inusuales porque permite los alelos poco frecuentes se presenten de manera homocigotos

27 27 1- Excepciones del emparejamiento al azar 2- Excepciones a la constante de frecuencia alélica Cambios peq, lentos y dan menos desviación de la ley de HW. Selección Mutación Migración

28 28 Mutación y Selección Valor adaptativo: factor que determina cuando: Una mutación se pierde inmediatamente Se vuelve estable en la pop Se convierte con el tiempo en el alelo predominante para el locus en cuestión La frecuencia de un alelo en la población representa un balance entre: Tasa de aparición de alelos por mutación Efectos de la selección

29 29 Valor Adaptativo (f) Se mide por un número de descendientes de personas afectadas que sobreviven hasta la edad reproductiva, comparado con un grupo control. f=1 f=0 El que un alelo se transmita a la generación siguiente depende del valor adaptativo. F = 1 si el alelo mutado tiene la misma probabilidad que un alelo normal de presentarse en la siguiente generación F = 0 alelo que causa muerte o esterilidad. La selección actúa en contra de él.

30 30 Selección en contra de mutaciones autosómicas dominantes Un alelo dominante letal, si presenta penetrancia completa, se expone a la selección en heterocigotas ==>remoción de los genes Ej de enf autosómicas dominantes con f=0 ==> mutaciones de novo Implicación en Consejo Genético =>bajo riesgo de recurrencia (cuidado con mosaico gonadal)

31 31 Balance entre mutación y selección en enf. dominantes Si el valor adaptativo de personas afectadas aumenta (avances médicos, etc.) --> aumenta incidencia de la enfermedad en la pop --> se alcanza un nuevo equilibrio. Decisión de no procrear --> f disminuye => introducción de nuevas mutaciones

32 32 Selección en contra de mutaciones autosómicas recesivas PKU q= 1% (0.01)==> p= 0.99 Heterocigotos (2pq) = 0.02 (2%) q 2 = (1/10 000) (homocigotas PKU) Aunque se diera f=0, se tardaría más tiempo en reducir la frecuencia genética, a causa de los portadores. 2% de los alelos mutados en la pop se encuentran en homocigotas que son sometidos a dieta. El remover la selección de desórdenes autosómicos recesivos tiene un efecto pequeño y lento sobre el aumento en la frecuencia génica

33 33 Ventaja Heterocigótica EJ: heterocigotos para la anemia de células falciformes y resistencia a la malaria. Desvía ley de HW: frecuencias alélicas no están alteradas por la selección AA9365 AS2993 SS29

34 34 Resultado A (p) = S (q) = p 2 :2pq:q 2 ===> 9526:2675:186 En vez de 9365:2993:29 AA AS SS

35 35 Polimorfismo balanceado Situación en la cual las fuerzas selectivas operan a la vez para mantener un alelo deletéreo y para removerlo del pool genético EJ: heterocigotas para ACF en zonas no maláricas

36 36 Deriva Genética Fluctuación de la frecuencia alélica debido al azar operando en un pool genético pequeño en una pop. pequeña Efecto fundador: formación de una nueva población de individuos a partir de un número muy reducido de éstos. Se presenta baja diferenciación genética entre los individuos, las poblaciones con efecto fundador pueden presentar alelos raros en exceso o carecer de otros comunes

37 37 Ejs de efecto fundador Huntinton en Maracaibo, Colombia. Amish en USA y Canada Surafricanos provenientes de Holanda y la porfiria. Holanda 1/ y Surafrica 1/333 Lac Saint Jean en Quebec y Tisosinemia I.

38 Los Mlabri de las selvas de Tailandia. Son probablemente la única comunidad humana con fundador extremo que se conoce. Son los descendientes de un niño y una niña que fueron abandonados río abajo hace años. En 2005, estudios de ADN concluyen que 58 de los 300 Mlabri existentes presentaban cierta secuencia genética idéntica y que descendían de una sola mujer inicial y menos de 4 hombres, quizás uno solo. 38 Oota H, Pakendorf B, Weiss G, von Haeseler A, Pookajorn S, et al Recent Origin and Cultural Reversion of a Hunter–Gatherer Group. PLoS Biol 3(3): e71.

39 39 Flujo Genético Difusión lenta de genes a través de una barrera Involucra una gran pop y un cambio gradual en las frecuencias genéticas Los genes de las pop emigrantes con sus propias frecuencias genéticas se combinan con el pool genético de la pop hospedadora.

40 Pedigree Nomenclatura 40

41 Análisis de pedigree es una forma de análisis genético en donde el genetista hace un diagrama que muestra a un individuo con una característica estudiada y todos sus familiares conocidos. El pedigree indica la presencia o ausencia de esta característica y si es aplicable la variación de expresión de la misma El propósito es facilitar el análisis genético de una característica examinando su patrón de herencia en una familia en particular 41

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50 Preguntas? 50


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