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MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Guido Ulate Montero.

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1 MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Guido Ulate Montero

2 Eléctrica: potenciales graduados y potenciales de acción Química: mensajeros químicos (MQ): hormonas y neurotransmisores. Células que responden a los MQ: células blanco, poseen receptores para el MQ. Transmisión de señales Stuart IF. Histología Humana. 7ed. pags. 167 y 170

3 Moléculas que actúan como mensajeros químicos Péptidos Aminoácidos Aminas Nucleótidos Esteroides Retinoides Gases Iones Compuestos derivados de ácidos grasos

4 Formas de comunicación por medio de mensajeros químicos f.Endocrina g.Neuroendocrina a.Intracrina e.Neurotransmisión b.c.Yuxtacrina: d. Autocrina y paracrina Comunicación por contacto

5 Los receptores para los mensajeros químicos idealmente deben cumplir con los siguientes 4 criterios para que sean aceptados como tales: 1.La proteína que los constituye debe estar secuenciada 2. Debe acoplarse a algún tipo de mecanismo de transducción de señal 3.Debe ser expresado por la célula blanco 4.Deben existir perfiles de agonistas y antagonistas Para casi todos los neurotransmisores (exc. la NA) existen receptores ionotrópicos (canales iónicos operados por ligandos) y metabotrópicos (acoplados a proteínas G).

6 Clases de receptores

7 Secuencia de pasos tras la unión del L-R Reconocimiento: unión del L con el R por interacciones no covalentes: iónicas, van der Waals e hidrofóbicas. Determinan la afinidad del L por el R. Transducción del mensaje extracelular en una señal intracelular: cambio conformacional del R que conlleva en este una activación enzimática o la capacidad de interactuar con otras proteínas (enzimas). Como consecuencia se genera un segundo mensajero o se activa cascada catalítica Transmisión del segundo mensajero al efector apropiado (enzimas, canales iónicos, f de transcripción) Modulación por el efector: generalmente involucra quinasas o fosfatasas Respuesta: sumación e integración de múltiples vías de señalización Finalización: por desaparición del L y/o por mecanismos de retroalimentación en diferentes puntos de las vías.

8 Las vías de señalización permiten: Amplificación de la señal: ej. cAMP aumenta 5 veces en 5 segundos. Especificidad: los Rs distinguen los diversos mq. Diversidad: dependiendo del tipo de R y vías de señalización que presenta cada tipo celular. Pero cuando en una determinada célula blanco varios mensajeros comparten la misma vía de señalización el efecto es el mismo. Integración de la respuesta: bien porque el mq actúa sobre diferentes Rs (ej. catecolaminas en respuesta de lucha o huida) o por que varios mq en determinada célula activan diferentes vías de señalización que presentan crosstalk (ej. proliferación y diferenciación)

9 Los receptores 7TM o serpentina ASSOCIATED SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAYSASSOCIATED SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAYS Libro de texto. pag. 52 Es el grupo más grande y versátil de receptores de membrana. Más de mil en el genoma humano: 500 son sensoriales (olf/gust), más de 200 huérfanos. Pueden homodimerizar o heterodimerizar, ser fosforilados, sufrir desensibilización y reciclado. Gran cantidad de medicamentos actúan sobre estos receptores. Poseen sitios ortostéricos (une al ligando endógeno) y alostéricos (une moduladores)

10 Las familias de los receptores 7 TM DAngelo, et al. FISIOLOGÌA. Edi-ermes, 2006, pag. 302

11 Son proteínas que unen nucleótidos de guanina. Hay triméricas ( ) y monoméricas Las triméricas también señalizan para receptores de factores de crecimiento y receptores de hormonas esteroideas. Las proteínas G 16 alfa 5 beta 11 gama

12 El ciclo de las proteínas G hetero- triméricas Miristil Palmitoil Prenil Libro de texto. pag. 55

13 Acción de las principales proteínas G

14 La PKA Compuesta por 4 subunidades: 2 reguladoras y 2 catalíticas En ocasiones se encuentra localizada en lugares específicos junto con algún substrato, gracias a una proteina de anclaje (AKAP) que la une al citoesqueleto. Libro de texto. pag. 58

15 Regulación de la transcripción genética por el cAMP Libro de texto. pag. 93

16 Complejo βγ de G i/o rrtrrrrrrrrrrrrrrrr rrrrrrrrr PLA 2 MAP kinase

17 Los productos de la hidrólisis del PIP 2 PLA 2 El receptor para IP3 es un tetrámero, c/subunidad : Libro de texto. pag. 60

18 Fosfoinos í tidos Alberts, B. et al: Molecular Biology of the Cell, 5th ed. Garland Science, 2008 Flórez, J. et al: Farmacología Humana, 5th ed. Elsevier Masson, 2008 PLD produce PA, luego una PA- fosfohidrolasa produce DAG, el cual puede ser atacado por la DAG lipasa y producir ac. araquidónico

19 Ácido araquidónico: vías de señalización EET cis-epoxieicosatrienoico COX-1: constitutiva y COX-2: inducida por inflamación. AAS inhibe ambas. Libro de texto. pag. 64 GqGi/o

20 La calmodulina

21 CaMKs: tipos I,II(mayoría, incluida la de la sinapsina),III,IV, fosforilasa kinasa y MLCK. Fosfatasas: calcineurina (CN) Albert et al. Molecular Biology of the Cell. 4ed.

22 Enzimas dependientes del complejo Ca/CaM En terminales sinápticas: sinapsinas y tirosina hidroxilasa Calcineurina Fosfodiesterasa, AC y NO sintasa CaATPasa de membrana Degrada glucógeno

23 La PKC Se encuentra inactiva en el citosol. Cuando niveles de Ca2+ se adhiere a la capa interna de la membrana plasmática donde puede ser activada por el DAG. También puede ser activada por la fosfatidilserina, ácidos grasos libres y lisofosfatidilcolina. Favorece la división celular y puede transformar las células normales en células tumorales (pierden control del crecimiento).

24 Propiedades de las subunidades alfa de las proteínas G (inductor de crecimiento neural) Ojo es por

25 Clasificación de algunos mensajeros químicos según el tipo de proteína G activada por su receptor

26 Las prot G monoméricas o pequeñas También presentan ciclo de activación. GAP(RGS): proteína de activación de la GTPasa y GEF: factor de intercambio del nucleótido guanina (ej SOS). Ras y Rho iptes en mecanismo de señalización para Rs TKasa GEF

27 La desensibilización de los GPCR La unión continua de los ligandos a los GPCR produce una adaptación de estos que conduce a una pérdida de respuesta. Hay 2 tipos: homóloga y heteróloga. La primera es por GRKs y la segunda por diversas cinasas (PKA, PKC, etc). Las fosforilaciones impiden acople entre R y ProtG. Las fosforilaciones por GRKs permiten la interacción con las arrestinas: internalización del receptor y activación de otras vías de señalización.

28 Desensibilización homóloga/ heterológa Rang, H.P. et al: Rang and Dales Pharmacology, 6th ed. Churchill Livingstone Elsevier, 2007

29 Receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada Poseen actividad enzimática o se asocian a enzimas itinerantes del citoplasma Tipos de actividad enzimática intrínseca: cinasa de tirosina (Tkasa): R insulina, R FCE, R FCP, R FCF, R FCN; fosfatasa de tirosina: Ag CD45 en cels inmunocompetentes; cinasa de ser/thr: R TGF-β, R activinas e inhibinas, BMP; guanilil ciclasa: R PAN, R BNF, R toxina termoestable de E. coli. Con actividad enzimática asociada: TKasa: R prolactina, HC, EPO, IL´s e interferón (JAK/STAT).

30 Receptores con actividad enzimática intrínseca o extrínseca ANP: péptido atrial natriurético; TFG- : factor de crecimiento transformante beta; NGF: factor de crecimiento neural; EPO: eritropoyetina; Ils: interleucinas; JAK: cinasa Janus. H.Crec.,relaxina,EP O,ILs, Prolactina, Interferón ~P H.Antimullerina, activinas, inhibinas, BMP Libro de texto. pag. 68

31 MEK: MAP kinasa kinasa. MAPK=ERK Libro de texto. pag. 71

32 Libro de texto. pag. 94 La vía de JAK/STAT

33

34 Existen fosfatasas que revierten el efecto de las quinasas. Generalmente reguladas por fosforilación 1. Serina-treonina fosfatasas (PP): se clasifican en: PP1, PP2a, PP2b y PP2c. Las PP1 quitan P insertado por PKA. Las PP2a por otras quinasas. En las PP2b = Calcineurina (CN), dependiente de CaM, st en cerebro. Las PP2c: de menor importancia. 2. Tirosinas fosfatasas (PTP): más variables que las anteriores. Se clasifican en: de membrana (CD45) y citosólicas (PTP1B de placenta, contiene dominios SH2).

35 Libro de texto. pag. 96 Activación transcripcional por los receptores intracelulares

36 Clasificación de los receptores intracelulares o nucleares Clase I: familia esteroidea: Rs para progesterona, estrógenos, andrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides. Unen ligando, liberan hsp, van a núcleo, homodimerizan, U ERH, se reclutan prots coactivadoras y se activa la transcripción. Clase II: familia tiroidea/retinoidea: Rs para hormonas tiroideas, vitamina D, ácido retinoico y PPAR. Típicamente funcionan como heterodímeros: TR, VDR, RAR, PPAR se asocian con RXR. El heterodímero está unido a su ERH aún sin lingando, pero interacciones con correpresores impiden la activación de la transcripción. Clase III: familia Rs huérfanos. Pueden heterodimerizar con RXR, pero también funcionan como monómeros.

37 dimerización Dimerización y transactivación A/BCDEF (D) (E) A/B (C) En C: dedos de zinc = unión al ADN; en D: además señal para localización nuclear; en E: zipper de leucina = para dimerización Albert et al. Molecular Biology of the Cell. 4ed. La familia de los receptores intracelulares o nucleares Son factores de transcripción intracelulares que al regular la actividad de redes complejas de genes modulan homeostasis, metabolismo, desarrollo, diferenciación y reproducción. Localización nuclear

38 Conformación modular de los receptores intracelulares o nucleares Libro de texto. pag. 73 Visagra; al P la capacidad de activ transcripcional AF-1. Independiente del ligando. Con múltiples sitios para fosforilación. (AF-2) Aunque su estructura es modular, para actuar son importantes las interacciones alostéricas entre las diversas partes

39 Estos receptores presentan cierta distribución específica en células y tejidos. Así, el grupo de genes afectado por un determinado ligando depende del tipo de receptor que se presenta en esa célula, la capacidad del receptor de formar homo o heterodímeros, y la afinidad del complejo L-R por determinado ERH. Pueden activar o reprimir la trasncripción genética. Por ejemplo, una vez que los glucocorticoides se unen a su receptor, pueden atenuar la producción de ciertos componentes de la respuesta inflamatoria al interactuar con otros factores activadores como el AP-1 y el factor nuclear B.

40 Annu. Rev. Physiol. 2008, 70:


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