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1 Planificación y desarrollo de un ensayo clínico para un estadístico Adaptada de Marco Pavesi Statistics Manager Almirall, S.A.

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1 1 Planificación y desarrollo de un ensayo clínico para un estadístico Adaptada de Marco Pavesi Statistics Manager Almirall, S.A.

2 2 INTRODUCCIÓN ¿Qué es un Ensayo Clínico (EC)?

3 3 Introducción The aim of any Clinical Trial should be to obtain a truthful answer to a relevant medical issue. This requires that the conclusions be based on an unbiased assessment of objective evidence rather than on a subjective compilation of clinical opinion. (Stuart J. Pocock: Clinical Trials. A practical approach. Wiley, 1983)

4 4 Introducción Un EC es un experimento. Por tanto, tenemos que aplicar el método científico: Un EC es un experimento. Por tanto, tenemos que aplicar el método científico: –Formulación precisa de preguntas y objetivos. –Rigor en el desarrollo del EC –Publicidad de todos los métodos, técnicas procedimientos y resultados del EC. –Cumplimiento de criterios y requisitos especificados por la autoridad científica (reguladora).

5 5 Introducción El método científico aplicado a un EC: OBJETIVO DEL EC (hipótesis específicas) DISEÑO DEL EC (protocolo) DESARROLLO DEL EC (organización rigurosa) ANÁLISIS DE LOS DATOS (técnicas estadísticas) CONCLUSIONES DEL EC (publicidad de los resultados)

6 6 Desarrollo clínico y fases de un proyecto

7 7 Personal que participa en un EC (I) Investigación clínica Investigación clínica - Clinical Project Leader (CPL) ==> Coordinación del EC en el proyecto de desarrollo clínico. - Responsable del Ensayo Clínico (REC) ==> Escribe el protocolo y el Informe Final y supervisa todo el desarrollo del EC. - Clinical Research Associate (CRA) ==> Monitoriza o coordina la monitorización y la logística del EC.

8 8 Personal que participa en un EC Biometría, Gestión de Datos ==> adaptación de software para la informatización de los datos (Clinical Software Developpers), codificación (Coordinador) y gestión de las base de datos, filtros y queries. Biometría, Gestión de Datos ==> adaptación de software para la informatización de los datos (Clinical Software Developpers), codificación (Coordinador) y gestión de las base de datos, filtros y queries. Biometría, Estadística ==> Plan del análisis de datos en el protocolo, interpretación estadística de resultados. Biometría, Estadística ==> Plan del análisis de datos en el protocolo, interpretación estadística de resultados. Programación estadística ==> Elaboración y documentación de la programación para el análisis. Programación estadística ==> Elaboración y documentación de la programación para el análisis.

9 9 Personal que participa en un EC Farmacovigilancia (FV) ==> Investigación sobre los Acontecimientos Adversos aparecidos durante o después de un EC (relación con el tratamiento, tratamiento requerido, evolución y desenlace). Comunicación a la autoridad reguladora. Elaboración de informes clínicos de FV. Farmacovigilancia (FV) ==> Investigación sobre los Acontecimientos Adversos aparecidos durante o después de un EC (relación con el tratamiento, tratamiento requerido, evolución y desenlace). Comunicación a la autoridad reguladora. Elaboración de informes clínicos de FV.

10 10 Personal que participa en un EC Gestión económica ==> Contratos y relaciones jurídicas con centros, personal investigador y empresas externas especializadas en investigación clínica (Contract Research Organizations: CROs). Gestión económica ==> Contratos y relaciones jurídicas con centros, personal investigador y empresas externas especializadas en investigación clínica (Contract Research Organizations: CROs). Gestión Logística: Búsqueda y selección de CROs, laboratorios, centros etc. para la externalización de tareas. Gestión Logística: Búsqueda y selección de CROs, laboratorios, centros etc. para la externalización de tareas.

11 11 Core-activities en un EC Actividades de importancia central, no siempre externalizables: Protocolo del EC Protocolo del EC Diseño estadístico Diseño estadístico Cálculo del tamaño muestral Cálculo del tamaño muestral Farmacovigilancia Farmacovigilancia

12 12 Actividades externalizables Actividades generalmente externalizables a una CRO en un EC: Monitorización Monitorización Plan de análisis estadístico Plan de análisis estadístico Gestión de datos Gestión de datos Programación estadística Programación estadística Informe final Informe final El personal interno del EC es responsable de los contactos con las CROs correspondientes (interfaces).

13 13 Fases de un ensayo clínico Diseño : Aprobación deloutline - Aprobación del protocolo Preparación Fase Experimental : Aprobación del protocolo - 1er. sujeto/paciente seleccionado Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto/paciente randomizado Tratamiento : Último sujeto/paciente randomizado - Última visita último sujeto/paciente Cierre Base de Datos : Última visita último sujeto/paciente - Cierre base de datos Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados estadísticos preliminares/definitivos Informe Final : Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado (Clínica + Estadística) Preparación Fase Experimental ReclutamientoDiseñoTratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento

14 14 Ensayo Clínico: el protocolo

15 15 Diseño del EC: outline Responsabilidad: RCP, REC, EST Responsabilidad: RCP, REC, EST Definición clara de 3 aspectos fundamentales del EC: Definición clara de 3 aspectos fundamentales del EC: 1) ¿Qué pacientes (sujetos) incluimos? 2) ¿Qué tratamiento(s) evaluamos? 3) ¿Cómo se valorará la respuesta?

16 16 Protocolo de un EC Responsabilidad: REC, CRA, EST, GD Responsabilidad: REC, CRA, EST, GD Aspectos fundamentales: Aspectos fundamentales: –Es un MANUAL DE OPERACIONES del EC –Contiene una justificación científica del EC. –Define claramente objetivos y diseño del EC. –Cumple con criterios éticos.

17 17 Protocolo de un EC: contenidos principales Justificación y objetivos generales Justificación y objetivos generales Objetivos específicos Objetivos específicos Criterios de selección de los sujetos (pacientes) y desviaciones de protocolo Criterios de selección de los sujetos (pacientes) y desviaciones de protocolo Plan de administración del tratamiento Plan de administración del tratamiento Métodos de evaluación de los sujetos (pacientes) Métodos de evaluación de los sujetos (pacientes) Diseño del EC Diseño del EC Aleatorización de los sujetos y consentimiento informado Aleatorización de los sujetos y consentimiento informado Tamaño de la muestra del EC Tamaño de la muestra del EC Monitorización del EC Monitorización del EC Recogida y gestión de los datos del EC Recogida y gestión de los datos del EC Plan de análisis estadístico de los datos Plan de análisis estadístico de los datos Personal responsable del EC Personal responsable del EC

18 18 Protocolo de un EC: proceso de elaboración Investigación Clínica - Estadística - Gestión de datos Borrador del protocolo Apartados estadísticos y de gestión de datos del protocolo Protocolo Aprobación Comité de revisión Preparación FE

19 19 Protocolo Investigación Clínica - Estadística - Gestión de datos - Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) - Cuaderno diario del sujeto / paciente - Randomización de los sujetos / pacientes

20 20 Apartados del protocolo Apartados con implicaciones estadísticas Apartados con implicaciones estadísticas Apartados puramente estadísticos Apartados puramente estadísticos

21 21 Apartados del protocolo (I) Objetivos Objetivos Características Características Diseño Diseño Variables (pto. de vista clínico) Variables (pto. de vista clínico) Aleatorización (randomización) Aleatorización (randomización) Apartados con implicaciones estadísticas:

22 22 Objetivos Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No- inferioridad Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No- inferioridad Seguridad y tolerabilidad Seguridad y tolerabilidad Determinación del perfil farmacocinético Determinación del perfil farmacocinético Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia Búsqueda de dosis Búsqueda de dosis Eficacia y/o seguridad en determinadas poblaciones Eficacia y/o seguridad en determinadas poblaciones etc. etc.

23 23 Características del EC Fase del estudio: I, II, III, IV Fase del estudio: I, II, III, IV Unicéntrico / Multicéntrico Unicéntrico / Multicéntrico Randomizado / No randomizado Randomizado / No randomizado Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Evaluador ciego Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Evaluador ciego Tiempo de duración del tratamiento Tiempo de duración del tratamiento Diseño Diseño

24 24 Diseño del EC Paralelo randomizado Paralelo randomizado Cruzado randomizado Cruzado randomizado Dosis escalonada Dosis escalonada Paralelo randomizado a dosis escalonada Paralelo randomizado a dosis escalonada

25 25 Variables (definición clínica) Variable(s) primaria(s) de eficacia Variable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.) Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.) Variables farmacocinéticas Variables farmacocinéticas Variables de calidad de vida Variables de calidad de vida Variables económicas Variables económicas

26 26Randomización Asignación aleatoria de un tratamiento (secuencia) a cada sujeto. Asignación aleatoria de un tratamiento (secuencia) a cada sujeto. Objetivo principal: evitar sesgo de selección (un conjunto de sujetos con determinadas características son asignados a un mismo grupo de tratamiento). Objetivo principal: evitar sesgo de selección (un conjunto de sujetos con determinadas características son asignados a un mismo grupo de tratamiento). Tener en cuenta: diseño del estudio, numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc. Tener en cuenta: diseño del estudio, numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc.

27 27 Apartados del protocolo (II) Predeterminación del tamaño muestral Predeterminación del tamaño muestral Poblaciones a tener en cuenta en el análisis Poblaciones a tener en cuenta en el análisis Tratamiento de los missing data Tratamiento de los missing data Definición de las variables (pto. de vista estadístico) Definición de las variables (pto. de vista estadístico) Métodos / modelos estadísticos Métodos / modelos estadísticos Apartados puramente estadísticos:

28 28 Cálculo del tamaño muestral Conocimientos necesarios: Las características, objetivos y diseño del estudio Las características, objetivos y diseño del estudio La(s) variable(s) principal(es) (definición estadística) La(s) variable(s) principal(es) (definición estadística) La magnitud del efecto del tratamiento a detectar La magnitud del efecto del tratamiento a detectar La variabilidad de las observaciones La variabilidad de las observaciones Las pruebas de hipótesis (contraste de hipótesis) Las pruebas de hipótesis (contraste de hipótesis) Los errores de Tipo I y II y el poder (,, y 1- ) Los errores de Tipo I y II y el poder (,, y 1- ) La fórmula o metodología que se va a utilizar La fórmula o metodología que se va a utilizar La tasa de pérdidas de seguimiento La tasa de pérdidas de seguimiento

29 29 Poblaciones de análisis Grupo completo de análisis (Full Analysis Set), Población Intención de Tratar, ITT. Grupo completo de análisis (Full Analysis Set), Población Intención de Tratar, ITT. Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set), Población Por Protocolo, PP. Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set), Población Por Protocolo, PP. Población de Seguridad (Safety Set). Población de Seguridad (Safety Set). En el protocolo se especifican los grupos o poblaciones de sujetos en las que se basará el análisis estadístico:

30 30 Variables (definición estadística) DEFINICIÓN CLÍNICA Valoración por parte del paciente del efecto antiinflamatorio del tratamiento a las 6 semanas. Valoración por parte del paciente del efecto antiinflamatorio del tratamiento a las 6 semanas. DEFINICIÓN ESTADÍSTICA Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EGDP) a las 6 semanas de tratamiento Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EGDP) a las 6 semanas de tratamiento Ejemplo:

31 31 Métodos Estadísticos Hipótesis (nula y alternativa) - unilateral/bilateral Hipótesis (nula y alternativa) - unilateral/bilateral Nivel de significación (Probabilidad del error de Tipo I, ): 0.05 Nivel de significación (Probabilidad del error de Tipo I, ): 0.05 Métodos / Modelos que se van a utilizar y asunciones de los mismos Métodos / Modelos que se van a utilizar y asunciones de los mismos Protección de la tasa global del error de Tipo I ( ) debido a múltiples tests / comparaciones Protección de la tasa global del error de Tipo I ( ) debido a múltiples tests / comparaciones

32 32 Métodos / Modelos y ij = + j + X ij0 + e ij y ij = + j + X ij0 + e ij La variable EGDP será analizada mediante el siguiente modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA) (refs.): donde, y ij es el cambio respecto al valor basal (Y BASAL - Y 6 SEMANAS ) y ij es el cambio respecto al valor basal (Y BASAL - Y 6 SEMANAS ) en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i tratado con el fármaco j es la media global es la media global j es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2) j es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2) es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP X ij0 es el valor basal de la variable EGDP del paciente i tratado con el fármaco j e ij es el término del error [N(0, 2 e )]

33 33 Protocolo: gestión de datos En el apartado de gestión de datos del protocolo, se especifican: En el apartado de gestión de datos del protocolo, se especifican: –Archivo de la base de datos del ensayo clínico –Procedimiento que se va a seguir para la entrada de los datos –Gestión de las queries –Diccionarios que se van a utilizar para la codificación –Trazabilidad de los cambios en la base de datos –Control de calidad de la base de datos –Exportación de la base de datos a estadística

34 34 Preparación de la fase experimental

35 35 Preparación de la fase experimental Antes del inicio de la inclusión de sujetos: Diseño de la base de datos Diseño de la base de datos –Plan de gestión de datos Creación de la base de datos Creación de la base de datos Creación de las pantallas para la entrada de datos Creación de las pantallas para la entrada de datos Validación de la base de datos Validación de la base de datos

36 36 Plan de gestión de datos Cuaderno de recogida de datos (CRD) Cuaderno de recogida de datos (CRD) Cuaderno de recogida de datos (CRD) anotado Cuaderno de recogida de datos (CRD) anotado Descripción de las tablas o paneles Descripción de las tablas o paneles Lista de códigos Lista de códigos Codificación Codificación Plan de validación (filtros y su ejecución) Plan de validación (filtros y su ejecución) Plan de control de calidad Plan de control de calidad Exportación de la base de datos Exportación de la base de datos Responsabilidades Responsabilidades

37 37 Cuaderno de recogida de datos

38 38 CRD anotado DEMOG DOB M F RACE SEX RACEOTH

39 39 Estructura de la base de datos

40 40 Base de datos STUDY: Identificación del ensayo clínico CENTRE: Centro INVNO: Número de investigador para un determinado centro PATNO: Numero de paciente para un determinado centro VISITNO: Número de visita VISITID: Identificación de la visita PAGE: Número de página del CRD SEX: Sexo RACE: Raza

41 41 Ejemplos de filtros y listados

42 42 Validación de la base de datos Una vez creada la base de datos y las pantallas para la entrada de los datos: Una vez creada la base de datos y las pantallas para la entrada de los datos: –Definición de dos pacientes ficticios (dummy patients) –Entrada de los datos de estos dos pacientes –Ejecución de los filtros y listados Si se detectan errores en: Si se detectan errores en: –Diseño de la base de datos –Los programas de los filtros se corrigen, se vuelven a entrar los pacientes ficticios y se ejecutan de nuevo los filtros Si no se detectan errores, la base de datos está validada y preparada para le entrada de datos Si no se detectan errores, la base de datos está validada y preparada para le entrada de datos

43 43 Fase experimental

44 44 Fase experimental Durante y/o una vez terminada la monitorización: Control de los cuadernos de recogida de datos (CRF Tracking) Control de los cuadernos de recogida de datos (CRF Tracking) Entrada de los datos Entrada de los datos Validación de los datos Validación de los datos Queries y listados Queries y listados Codificación Codificación Data Blind Review Data Blind Review

45 45 Flujo de trabajo: Papel CRF en papel Entrada de datos Doble entrada Investigador Validación de los datos Queries Corrección de los errores Cierre de la base de datos Análisis estadístico Papel Sistema informático

46 46 Flujo de trabajo: sistemas remotos CRF electrónico Investigador Validación de los datos Queries Corrección de los errores Cierre de la base de datos Análisis estadístico Sistema informático Verificación automática

47 47 Control de los CRD El monitor envía las hojas de los cuadernos de recogida de datos (CRD) a Gestión de Datos El monitor envía las hojas de los cuadernos de recogida de datos (CRD) a Gestión de Datos Gestión de Datos controla para cada paciente: Gestión de Datos controla para cada paciente: –Visitas / hojas del CRD –Hojas / visitas del CRD pendientes de recibir Entrada de los datos Entrada de los datos Reconstrucción de los cuadernos de recogida de datos Reconstrucción de los cuadernos de recogida de datos

48 48 Control de los CRD Verde: Hojas recibidas Blanco:Hojas pendientes de recibir X:Paciente que ha abandonado el estudio

49 49 Entrada de datos Primer entrador: entrada de los datos del CRD Primer entrador: entrada de los datos del CRD Segundo entrador (experto): entrada de los datos del CRD Segundo entrador (experto): entrada de los datos del CRD En caso de discrepancia, decide el segundo En caso de discrepancia, decide el segundo Si hay discrepancias entre el primer y segundo entrador, resuelve las mismas el Gestor de Datos Clínicos (Clinical Data Manager) Si hay discrepancias entre el primer y segundo entrador, resuelve las mismas el Gestor de Datos Clínicos (Clinical Data Manager)

50 50 Validación de los datos Se ejecutan los filtros estructurales y de consistencia Se ejecutan los filtros estructurales y de consistencia Se generan las queries: Se generan las queries: –Estructurales: Son resueltas por el Gestor de Datos Clínicos –Clínicas: Responsable del Ensayo Clínico Responsable del Ensayo Clínico Investigador Investigador

51 51 Queries FILTRO Q5: Edad > ó = 18. Query si Edad < 18.

52 52 Corrección de los errores Se envía la query al investigador Se envía la query al investigador El investigador resuelve la query y la devuelve al promotor del estudio El investigador resuelve la query y la devuelve al promotor del estudio El Gestor de Datos Clínicos: El Gestor de Datos Clínicos: –Corrige el dato erróneo de la base de datos

53 53 Codificación

54 54 Codificación: ejemplo

55 55 Cierre de la base de datos

56 56 Control de calidad Se debe realizar antes del cierre de la base de datos Se debe realizar antes del cierre de la base de datos Comparación de la base de datos versus los cuadernos de recogida de datos originales en papel Comparación de la base de datos versus los cuadernos de recogida de datos originales en papel Se verifica: Se verifica: –100% de las variables críticas: Acontecimientos adversos, Evaluación final, Administración de la medicación del estudio, Variable(s) Principal(es), etc. –10% de los cuadernos de recogida de datos La tasa de error que se debe alcanzar antes del cierre de la base de datos es: La tasa de error que se debe alcanzar antes del cierre de la base de datos es: –0% para los datos críticos –0.1% o menor para los datos no críticos

57 57 Cierre de la base de datos Bases de datos estadísticas: SAS datasets Flujo de las bases de datos Clinical Data Manager (CDM )

58 58 Blind Review The checking and assessment of data during the period of time between trial completion (the last observation on the last subject) and the breaking of the blind, for the purpose of finalising the planned analysis.

59 59 Blind Review (II) Clave para asegurar fiabilidad de los resultados (15 veces en ICHE9) Clave para asegurar fiabilidad de los resultados (15 veces en ICHE9) Calidad de los datos Calidad de los datos Desviaciones del protocolo Desviaciones del protocolo Definición de las poblaciones Definición de las poblaciones Validación de modelos estadísticos Validación de modelos estadísticos –Patrón de Missings –Interacción lugar*tratamiento: Evaluación de incluir efecto centro, país o región… Evaluación de incluir efecto centro, país o región… –Asunciones estadísticas

60 60 Blind Review (III) DATA BLIND REVIEW REPORT DATA BLIND REVIEW REPORT –1. AIM OF THE MEETING –2. ANALYSIS SETS –3. DEFINITIONS 3.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS 3.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS 3.2 ITT POPULATION EXCLUSIONS 3.2 ITT POPULATION EXCLUSIONS 3.3 MINOR PROTOCOL VIOLATIONS AND PP POPULATION EXCLUSIONS 3.3 MINOR PROTOCOL VIOLATIONS AND PP POPULATION EXCLUSIONS –4. STATISTICAL ANALYSIS

61 61 Blind Review (IV) DATA BLIND REVIEW REPORT (cont) DATA BLIND REVIEW REPORT (cont) –5. BLIND DATA REVIEW MEETING ASSESSMENTS 5.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS: 5.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS: 5.2 ITT EXCLUSIONS: 5.2 ITT EXCLUSIONS: 5.3 PP POPULATION EXCLUSIONS: 5.3 PP POPULATION EXCLUSIONS: 5.4 PROTOCOL VIOLATIONS / DEVIATIONS: 5.4 PROTOCOL VIOLATIONS / DEVIATIONS: –6. CONCLUSIONS: PATIENTS ASSIGNMENT TO ANALYSIS POPULATIONS –Appendix I: Analysis Sets –Appendix II: Patients exclusion from analysis sets. Patients exclusion from analysis sets. Protocol violations / deviations. Protocol violations / deviations.

62 62 DescriptionViolation Protocol Violation (PV) Per Protocol Exclusion (PPE) MinorMajor Age below 40 years PV Smoking history <10 pack-years PV PPE QTcF > 450 msec (males) or QTcF > 470 (females) in any of the ECGs pre-dose (Visits 0 or pre-dose Visit 1) PV Conditions which could affect the drug response: … PV PPE Other prohibited medical conditions … PV Less than 80% of the total compliance… PV PPE Patients with exacerbations during treatment 1.….. NAPPE

63 63 Plan de análisis estadístico (PAE) Se empieza a elaborar durante la preparación de la fase experimental Se empieza a elaborar durante la preparación de la fase experimental Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocolo Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocolo Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticos Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticos Formato de las tablas, gráficos y listados Formato de las tablas, gráficos y listados Se debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o apertura del código de randomización Se debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o apertura del código de randomización

64 64 Ejemplo de SAP 1.Study personnel 1.Study personnel 2.Scope of the Analysis Plan 2.Scope of the Analysis Plan 3.Software Methods 3.Software Methods 4.Study Design 4.Study Design 5.Study Objectives 5.Study Objectives 6.Justification of Sample Size 6.Justification of Sample Size 7.Randomisation Procedure 7.Randomisation Procedure 8.Diagram of Scheduled activities 8.Diagram of Scheduled activities 9.Protocol deviations 9.Protocol deviations 10.Statistical Analysis 10.Statistical Analysis –10.1General Remarks –10.2Analysis populations –10.3Handling of missing data –10.4Demographic and Background CharacteristicS –10.4.1Treatment Compliance

65 65 Ejemplo de SAP –10.5Efficacy Variables Primary Efficacy Variable Primary Efficacy Variable Secondary Efficacy Variables Secondary Efficacy Variables Additional efficacy variables Additional efficacy variables –10.6Safety Variables –10.7Pharmacokinetic (PK) parameters –10.8Computation of Derived Variables Demographic and baseline variables Demographic and baseline variables Derived efficacy variables Derived efficacy variables – Changes from baseline – Other efficacy variables Derived safety variables Derived safety variables – Baseline measurements – Derived ECG parameters Additional efficacy variables Additional efficacy variables Additional Safety variables Additional Safety variables

66 66 Ejemplo de SAP –10.9Statistical Analysis of Efficacy Variables Analysis of the Primary Efficacy Variabl Analysis of the Primary Efficacy Variabl Exploratory subgroup analyses for the main efficacy variable Exploratory subgroup analyses for the main efficacy variable Analysis of Secondary Efficacy Variable Analysis of Secondary Efficacy Variable Analysis of additional efficacy variables Analysis of additional efficacy variables –10.10Statistical Analysis of Safety Variables ECGs ECGs – Quantitative assessment – Qualitative assessments Adverse Events Adverse Events Vital Signs Vital Signs – Quantitative assessments – Notable changes Laboratory tests Laboratory tests – Quantitative assessment – Qualitative assessment Other Safety analyses Other Safety analyses

67 67 Ejemplo de SAP –10.11Changes to the planned analysis made before unblinding Interim Analysis not performed Interim Analysis not performed Repetition of screening visits Repetition of screening visits Demographic and Background characteristics Demographic and Background characteristics Handling of repeated laboratory test data Handling of repeated laboratory test data –10.12Additional statistical analyses 11.Tables 11.Tables 12.Figures 12.Figures 13.Listings 13.Listings 14.References 14.References 15.List of abbreviations and definition of terms 15.List of abbreviations and definition of terms 16.Appendix 1: Table shells 16.Appendix 1: Table shells 17.Appendix 2: SAS program for the xxx 17.Appendix 2: SAS program for the xxx

68 68 PROGRAMACIÓN

69 69 Programación estadística Plan de programación estadística (PPE) Plan de programación estadística (PPE) –Elaboración durante la preparación de la fase experimental

70 70 Programas Los programas de SAS se elaboran a partir de la especificaciones del PAE Proceso: PAEProgramas Análisis y traducción a SAS

71 71 Programas Ejecución de prueba de los programas: Ejecución de prueba de los programas: –Pacientes ficticios y/o datos reales (sin abrir el ciego) Documentación Documentación –Descripción de la función que realiza cada módulo del programa –Punto del PAE a que corresponde cada módulo Validación Validación –Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer –Trazabilidad de los programas

72 72 Programing Report 1.PROTOCOL TITLE: 1.PROTOCOL TITLE: 2.SIGNATURE PAGE 2.SIGNATURE PAGE 3.TABLE OF CONTENTS 3.TABLE OF CONTENTS –3.1.REPORT: VOLUME 1 –3.2.FINAL VERSION OF THE STATISTICAL ANALYSIS PLAN: VOLUME 2 –3.3.DOCUMENTATION ON THE VALIDATION OF THE STATISTICAL PROGRAMS AND MACROS: VOLUME 3 4.INTRODUCTION 4.INTRODUCTION 5.EXECUTION OF SAS PROGRAM 5.EXECUTION OF SAS PROGRAM –5.1.GENERAL REQUIREMENTS –5.2.PATHS SETTINGS Examples for running the SAS programs and how to modify the setting macro variables: Examples for running the SAS programs and how to modify the setting macro variables: –5.3.STRUCTURE OF DIRECTORIES –5.4.FILES: PROGRAMS, DATASETS, RESULTS –5.5.ORDER OF EXECUTION –5.6.FLOW CHART FOR PROGRAM EXECUTION –5.7.OUTPUTS OF THE PROGRAMS

73 73 Programing Report (II) 6.PROGRAMS 6.PROGRAMS –6.1.GENERAL SETTING FOR PROGRAMS EXECUTION: INI.SAS –6.2.GENERATION OF THE DATASETS File proceso.sas File proceso.sas Subroutines for Proceso.sas Subroutines for Proceso.sas – Formats.sas –6.3.ANALYSIS First Step: File Tables.SAS First Step: File Tables.SAS Second Step: File Figures.SAS Second Step: File Figures.SAS Third Step: File Listings.SAS Third Step: File Listings.SAS Subroutines for tables, figures and listings Subroutines for tables, figures and listings Tables subroutines Tables subroutines Figures subroutines Figures subroutines Listings subroutines Listings subroutines

74 74 Programing Report (III) 7. MACROS 7. MACROS 8.VALIDATION 8.VALIDATION 9.DATABASE DOCUMENTATION 9.DATABASE DOCUMENTATION –9.1.LIBRARY PATH: –9.2.APPENDIX I: BASIC INFORMATION ON THE DATABASE –9.3.APPENDIX II: CONTENTS OF THE DATABASE

75 75 RESULTADOS PRELIMINARES / DEFINITIVOS

76 76 Resultados preliminares / definitivos Apertura del ciego Apertura del ciego Revisión de resultados preliminares y definitivos Revisión de resultados preliminares y definitivos Modificaciones requeridas por estadístico y responsable del ensayo clínico Modificaciones requeridas por estadístico y responsable del ensayo clínico Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos) Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos) Validar los programas Validar los programas –Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer –Trazabilidad de los programas Elaboración y aprobación del informe estadístico Elaboración y aprobación del informe estadístico Estadística / Programación Resultados definitivos

77 77 Resultados preliminares / definitivos Bases de datos estadísticas Ejecución de los programas - Tablas y gráficos - Listados Programación Área de EstasísticaÁrea de Programación Estadística Data Base Administrator (DBA) Clinical Data Coordinator (CDC) Gestión de Datos Biometría Clinical Data Manager (CDM )

78 78 INFORME ESTADÍSTICO

79 79 Informe estadístico Decripción de los resultados del análisis estadísticos Apartados: - Resumen - Introducción - Metodología estadística utilizada - Poblaciones del estudio - Resultados - Conclusiones - Referencias - Tablas, análisis estadísticos y gráficos La interpretación de los resultados es estadística, nunca clínica

80 80 INFORME FINAL

81 81 Informe final Investigación Clínica Estadística Informe estadístico - Análisis estadísticos - Tablas Informe final Clínica + Estadística

82 82 Seguimiento de la información EECC de larga duración y multicéntricos EECC de larga duración y multicéntricos Estudio de tratamientos que reducen la mortalidad o el riesgo de enfermedadgrave Estudio de tratamientos que reducen la mortalidad o el riesgo de enfermedadgrave EECC con pacientes a riesgo de AAs graves EECC con pacientes a riesgo de AAs graves Necesidad de información sobre resultados inesperados de un EC Necesidad de información sobre resultados inesperados de un EC Seguimiento independiente del EC

83 83 Seguimiento de la información Supervisión independiente de un EC: Seguridad de los participantes en el EC Seguridad de los participantes en el EC Garantías de validez científica del EC (análisis intermedios). Garantías de validez científica del EC (análisis intermedios). Toma de decisiones sobre la terminación prematura del EC (por seguridad o falta de eficacia) Toma de decisiones sobre la terminación prematura del EC (por seguridad o falta de eficacia)

84 84 Seguimiento de la información Comités Indep.de Monitorización (Indep. Data Monitoring Committees, IDMCs) Criterios de composición: –Experiencia en EECC –Conocimientos específicos –Ningún conflicto de intereses

85 85 Seguimiento de la información Comités Indep.de Monitorización (Indep. Data Monitoring Committees, IDMCs) Composición: –Expertos clínicos en áreas de interés –Bioestadístico (experto en EECC y métodos secuenciales) –Experto en ética biomédica –Individuos comunes no participantes en el EC (población estudiada)

86 86 Seguimiento de la información Comités Indep.de Monitorización (Indep. Data Monitoring Committees, IDMCs) Composición: –Al menos 3 miembros (cuantos menos posible) –Miembros sin conflictos de intereses (no investigadores del EC) –El promotor propone la composición del IDMC.

87 87 Seguimiento de la información Comités Indep.de Monitorización (Indep. Data Monitoring Committees, IDMCs) Actividades: –Dirigidas por PNTs propios –Plan de reuniones y actividades –Análisis intermedios de eficacia y/o seguridad –Acceso a la información por razones de proyecto –Seguimiento de la conducta del EC –Decisión sobre la finalización de un EC (early stop)


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