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TEMA 04 Cromosomas, sexo y herencia EL CROMOSOMA, VEHÍCULO DE LA HERENCIA La cromatina: composición y organización Del nucleosoma al cromosoma metafásico.

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1 TEMA 04 Cromosomas, sexo y herencia EL CROMOSOMA, VEHÍCULO DE LA HERENCIA La cromatina: composición y organización Del nucleosoma al cromosoma metafásico Centrómero, telómero y organizador nucleolar Morfología y número de cromosomas. El cariotipo Tinción de cromosomas La hibridación in situ como técnica de identificación cromosómica Eucromatina, heterocromatina y efecto de posición PARA AMPLIAR CONOCIMIENTOS O'Connor, C. (2008) Chromosome mapping: Idiograms. Nature Education 1(1) Annunziato, A. (2008) DNA packaging: Nucleosomes and chromatin. Nature Education 1(1) O'Connor, C. (2008) Telomeres of human chromosomes. Nature Education 1(1) O'Connor, C. (2008) Chromosome segregation in mitosis: The role of centromeres. Nature Education 1(1) O'Connor, C. (2008) Fluorescence in situ hybridization (FISH). Nature Education 1(1) RECURSOS EN INTERNET Y ANIMACIONES Página de DNA from the beginning con animaciones sobre el empaquetamiento de DNA en el cromosoma BIBLIOGRAFÍA Griffiths et al (2002). Capítulo 3 Klug et al (2006). Capítulo 12 Pierce (2009). Capítulo 11 D epartament de G enètica

2 Teoría cromosòmica de lherència Els gens es troben als cromosomes Els cromosomes són el vehícle de lherència Tema 04- La cromatina: composició i organització

3 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Problema fundamental: la organización del material hereditario a fin de conseguir (1) que la molécula de ácido nucleico, en principio rela- tivamente rígida y lineal, pueda ser plegada y estructurada para su inclusión dentro del espacio celular o la cápside vírica. (2) la protección frente a las agresiones del medio gracias a que en la mayoría de los casos este plegamiento del ácido nucleico se lleva a cabo con la ayuda de proteínas Plegamiento ordenado Descritas distintas estrategias Tema 04- La cromatina: composició i organització

4 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Cuando se analiza el DNA de cualquier célula eucariota, un carácter diferencial se hace evidente: está unido a proteínas, fundamentalmente histonas, constituyendo lo que denomi- namos cromatina. El término cromatina fue definido inicialmente con un significado citológico puramente descriptivo, como la sustancia que constituye el núcleo interfásico y que muestra ciertas propiedades de tinción (Fleming, 1882). Con posterioridad el término cromatina ha sido utilizado haciendo referencia a la organización molecular del material hereditario y se definió como el conjunto complejo de DNA, histonas, proteínas no histonas y RNA presentes en el núcleo interfásico (Rieger, 1976). Otros autores como por ejemplo Kornberg (1974) entienden por cromatina únicamente la asociación de DNA e histonas constituyendo una estructura con ordenación espacial regular: los nucleosomas Tema 04- La cromatina: composició i organització

5 Los cuatro componentes químicos mayoritarios del cromosoma se encuentran en las siguientes pro- porciones en peso: 1 DNA : 1,5-2,5 proteínas : 0,05 RNA 1,0 histonas : 0,5-1-5 no histonas D epartament de G enètica Tema 04- La cromatina: composició i organització proteínas de ensamblaje proteínas del cinetócoro proteínas que participan en transcripción y replicación proteínas básicas papel fundamental en el empaquetamiento del DNA y la regulación génica muy conservadas evolutivamente (sobre todo H3, H4)

6 Las histonas: son proteínas básicas, con gran cantidad relativa de los aminoácidos lisina y arginina (entre el 20 y el 30%) cinco tipos fundamentales comunes a todos los cromosomas eucario-tas: H1, H2A, H2B, H3 y H4, todas presentes en cantidades equimo-leculares menos la histona H1 puede destacarse su conservadurismo evolutivo, especialmente las histonas H3 y H4 su papel fundamental es el empaquetamiento del DNA dentro del núcleo de la célula si bien en los últimos años se les está otorgando también un papel en la regulación de la expresión génica D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA histonas del timo de ternera (H1 corresponde a timo de conejo) *expresada en (nº cambios/ 100 a.a./ 10 8 años) Tema 04- La cromatina: composició i organització

7 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA En la cromatina también encontramos otro tipo de proteínas, mucho menos caracterizadas que las histonas, que reciben el nombre de proteínas no histónicas (PNH). Son más variables que las histonas, tanto entre especies como entre tejidos, y se piensa que están relacionadas con fenómenos de regulación de la expresión génica y de organización de la cromatina en niveles superiores. Entre ellas destaca el grupo de proteínas de alta movilidad (HMG, high mobility group). Tema 04- La cromatina: composició i organització

8 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Si observamos al microscopio electrónico, en condiciones de baja fuerza iónica, una preparación de cromatina provinente de núcleos eucarióticos, ésta se nos presenta organizada en filamentos con una serie de granos de unos 10 nm de diámetro separados entre ellos una distancia constante. Cada uno de estos granos recibe el nombre de nucleosoma Experimentos de digestión parcial de la cromatina con nucleasa microcócica, con el posterior aislamiento del DNA y separación en campo electroforético: fragmentos de DNA de 200pb. El análisis bioquímico, tanto del nucleosoma como del cromatosoma, indica que están cons- tituidos por una molécula de histona H1 y un octámero formado por dos moléculas de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 Tema 04- La cromatina: composició i organització

9 D epartament de G enètica (A)Estructura arrosariada de la cromatina y efecto de la digestión enzimática de la misma. (B) Estructura del nucleosoma. Tema 04- La cromatina: composició i organització nucleosoma Octámero de histonas unidas a 147 pb nucleosomas Partículas discretas unidas a 200 pb

10 D epartament de G enètica La estructura del nucleosoma no es rígida sino que permite adaptarse a estructuras de orden superior. A concentraciones salinas moderadas, parecidas a las fisiológicas (100mM de NaCl) la cromatina no se presenta en esta disposición en filamentos de 10nm sino como fibras de 25-30nm. Esta fibra de 30nm recibe el nombre de solenoide y constituye la unidad estructural fundamental de la cromatina en el núcleo en interfase Se logra una razón de empaquetamiento de 50:1 respecto de la doble hélice desnuda Si consideramos que varias aproximaciones proponen una razón de empaquetamiento total del DNA en el cromosoma metafásico próxima al :1, nos damos cuenta enseguida de que con esta estructura todavía estamos muy lejos de conseguirla. Y lo peor es que según aumentan los niveles de compactación de la cromatina, más indirecta y fragmentada es la información que sobre ellos tenemos. Tema 04- Del nucleosoma al cromosoma metafàsic

11 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Se ha propuesto que la fibra de 30nm –el solenoide- se estructura en una serie de lazos cada uno de 0.5m de longitud unidos a una estructura fibrilar que recibe el nombre de matriz nuclear llegándose a la denominada fibra de lazos radiales de aproximadamente un micrómetro de diámetro, la cual es consecuencia de la disposición espacial que presentan estos lazos de 0.5m El solenoide Los diferentes niveles estructurales de la cromatina Tema 04- Del nucleosoma al cromosoma metafàsic

12 D epartament de G enètica Tema 04- Del nucleosoma al cromosoma metafàsic

13 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Para llegar a constituir el cromosoma metafásico también esta fibra de lazos radiales se verá ahora estructurada en lazos más grandes unidos por su base a un esqueleto proteico denominado esqueleto o andamiaje metafásico Micrografias electrónicas de un cromosoma metafásico desprovisto de histonas. (A) El cromosoma mantiene su forma general merced a un esqueleto proteico no histónico del que salen lazos de DNA. (B) Detalle de la relación estructural entre el esqueleto y los lazos de DNA. La barra representa dos micras Tema 04- Del nucleosoma al cromosoma metafàsic

14 D epartament de G enètica El centrómero es responsable directo del comportamiento del cromosoma en mitosis y meiosis al ser el sitio donde se unen las fibras del huso y en consecuencia posibilitar el posterior arrastre de las cromátidas hacia los polos correspondientes El DNA centromérico puede considerarse, junto al telomérico, como los constituyentes fundamentales del DNA estructural de eucariotas y junto al DNA minisatélite forman el denominada DNA de secuencia simple al estar formados por repeticiones de secuen-cias cortas Dentro de la región centromérica está el cinetócoro, estructura proteica a la que se unen físicamente las fibras del huso. Se supone que hay una secuencia específica que determina de alguna manera el sitio exacto donde tiene que formarse el cinetócoro Tema 04- Centròmers, telòmers i organitzadors nucleolars

15 D epartament de G enètica Los centrómeros de la levadura se distinguen de los del resto de eucariotas en que sólo se une una fibra, no hay una constricción centromérica visible en los cromosomas ni parece que el de levadura tenga heterocromatina centromérica Secuencias nucleotídicas de cuatro centrómeros de la levadura Esquema de una región centromérica de la levadura Tema 04- Centròmers, telòmers i organitzadors nucleolars

16 D epartament de G enètica las regiones teloméricas, son regiones de DNA situadas al final del cromosoma lineal y necesarias para la correcta replicación del mismo, puesto que permiten solucionar el problema de la replicación del extremo de un DNA lineal, su estabilidad, puesto que disminuyen la tendencia a adherirse con otros extremos cromosómicos que presenten los cromosomas rotos. protegen los extremos cromosómicos de la degradación debido a la acción de las nucleasas Tema 04- Centròmers, telòmers i organitzadors nucleolars Están formados por decenas de miles de repeticiones en tándem de una secuencia muy corta (entre 6 y 10 pb según especies). La primera en ser determinada fue la de Tetrahymena y más recientemente lo ha sido la humana, que parece común a todos los vertebrados (5'TTAGGG3').

17 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Secuencias teloméricas de diferentes eucariotas dispuestas de derecha a izquierda (53) Tema 04- Centròmers, telòmers i organitzadors nucleolars

18 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Algunos cromosomas presentan una construcción secundaria conocida como región organizador nucleolar (NOR), término propuesto por McClintock (1934) después de observar que, sólo los cromosomas que mostraban constricción secundaria participaban activamente en la formación de los nucleolos. En el complemento cromosómico de cualquier organismo puede haber un solo par de cromosomas homólogos portadores de la región NOR o varios pares; por ejemplo, en la especie humana los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22 son organizadores nucleolares, mientras que en D. melanogaster los NOR están confinados en los cromosomas X e Y en el locus del gen bobbed (bb). Los NOR están formados por agrupaciones de repeticiones en tándem de genes DNAr. Entre las sucesivas copias hay una región espaciadora, que aparentemente no se transcribe sino que contiene elementos reguladores. Tema 04- Centròmers, telòmers i organitzadors nucleolars

19 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Dada por la posición de la constricción primaria o centrómero que divide los cromosomas en dos brazos. Por convención, el brazo más corto es el que se representa por enzima del centrómero y se denomina brazo p (la p viene de la palabra francesa petit, pequeño). El otro brazo, más largo, se representa por debajo del centrómero y se denomina brazo q al ser ésta la siguiente letra del alfabeto. Brazo corto (p)Brazo largo (q) centrómero constricción primaria constricción Secundaria NOR Tema 04- Morfologia i número de cromosomes Forma

20 D epartament de G enètica Según la posición del centrómero los cromosomas se clasifican en: metacéntricos: el centrómero divide al cromosoma en dos brazos iguales submetacéntricos: hay diferencia de longitud entre los dos brazos del cromosoma pero ésta no es muy grande subtelocéntricos: llamados también acro- céntricos, uno de los brazos es mucho más corto que el otro telocéntricos: el centrómero se sitúa en un extremo del cromosoma de manera que éste tiene un solo brazo. Tema 04- Morfologia i número de cromosomes Forma

21 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA A partir de la longitud del cromosoma y de la posición del centrómero pueden calcularse dos parámetros para caracterizar los cromosomas de forma más precisa: Índice centromérico: relación entre la longitud del brazo corto del cromosoma y la longitud total del mismo. (longitud brazo corto / longitud total) x 100 (Tabla 16.1) Índice de brazos: relación entre las longitudes de los brazos corto y largo del cromosoma. (0 = telocéntrico, 1 = metacéntrico). (long. brazo corto / long. brazo largo) x 100. Un tercer índice que permite una medida cuantitativa de los cromosomas es la longitud relativa o relación entre la longitud de un cromosoma concreto y la longitud del complemento haploide. Tema 04- Morfologia i número de cromosomes Forma

22 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Clasificación de los cromosomas por la posición del centrómero Tema 04- Morfologia i número de cromosomes Forma

23 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Cromosomas largos: monocotiledóneas (Trillium, 30m; Lilium y Allium de 10m a 20m) y Ortópteros y Anfibios entre los animales. Cromosomas cortos: hongos, dicotiledóneas (con excep- ciones como las Ranunculáceas) y la mayoría de animales (Drosophila 3,5μm; humanos 5μm). Intentando generalizar podríamos clasificar los cromosomas en largos (>10m) y cortos (<10m). Conjuntos cromosómicos de Triturus cristatus (tritón crestado), el hombre (derecha arriba) y D. melanogaster (derecha abajo) los tres mostrados a la misma escala Tema 04- Morfologia i número de cromosomes Grandària

24 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Es muy variable. La mayoría de las especies se caracterizan porque las células somáticas presentan dos juegos idénticos de cromosomas, de manera que el número de cromosomas se representa por 2n y se denomina número diploide (n parejas de cromosomas homólogos). A veces se hace referencia tan solo al valor n o número haploide, que es el que está presente en las células germinales. Como regla general se admite la constancia en la forma, tamaño y número de los cromosomas en todas las células somáticas de un individuo y en todos los individuos de cada especie. En relación con el número cromosómico de las especies, se encuentra un enorme rango de variación. Tema 04- Morfologia i número de cromosomes

25 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Número de cromosomas de diferentes especies Tema 04- Morfologia i número de cromosomes

26 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Al conjunto de cromosomas de una célula o individuo se le denomina complemento cromosómico o cariotipo. Cuándo estos cromosomas se fotografían durante la mitosis y se ordenan por pares de homólogos en relación a su tamaño forman el idiograma Cariotipo e idiograma de una mujer (dos cromosomas X, ningún Y). Los cromosomas se agrupan en categorías (A-G, X, Y) según su longitud y la posición del centrómero. A la derecha idiograma. Tema 04- El cariotip

27 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Nomenclatura estándar de los cariotipos Tema 04- El cariotip

28 D epartament de G enètica Por patrón de bandeo cromosómico se entiende el conjunto de bandas transversales, de tamaño e intensidad de tinción variables, que aparecen sobre cromosomas determinados según un modelo de distribución que depende de la técnica de tinción utilizada. Como norma general, el patrón de bandeado es el mismo para cualquier tejido dentro de una misma especie y no cambia durante el desarrollo del organismo. Tema 04- Tinció de cromosomes Hasta 1968 las técnicas citológicas no permitían detectar más que las constric- ciones primarias (centrómero) y a veces las secundarias, de los cromosomas metafásicos de la mitosis, por lo cual resultaba difícil diferenciar entre sí los cromosomas con longitudes relativas y índices centroméricos parecidos. En 1968 Caspersson y col. realizaron por primera vez el bandeado transversal de los cromosomas mediante fluorescencia utilizando como fluorocromos la mostaza de quinacrina y sus derivados.

29 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Tipos de bandeo Colorante utilizado características tipos de DNA detectado bandas Q fluorocromos detección de zonas fluorescentes, sobre todo del cromosoma Y regiones ricas en A-T bandas G tratamiento suave con tripsina (optativo) seguido de tinción con Giemsa bandas fluctuantes, aumenta la señal según adelanta la mitosis. No funciona en vegetales regiones ricas en G-C bandas C solución alcalina caliente seguida de tinción con Giemsa regiones de heterocromatina constitutiva. Sobre todo centrómeros regiones ricas en A-T bandas R incubar en tampón caliente y tinción con Giemsa patróninverso al de las bandas Q regiones ricas en G-C bandas de replicación adición de 5,bromodesoxiuridina y tinción con Giemsa Se diferencias zonas de replicación temprana o tardía Diferentes tipos de bandeo cromosómico Tema 04- Tinció de cromosomes

30 D epartament de G enètica Inicialmente, las técnicas de hibridación in situ (ISH) de ácidos nucleicos se utilizaron para localizar sobre los cromosomas la información genética (gen o fragmento de gen) contenida en el ácido nucleico (DNA o RNA) que se utilizaba como sonda marcada radiactivamente. Recíprocamente, una sonda de localización conocida se puede utilizar para identificar el cromosoma o región cromosómica corres- pondiente en una placa metafásica. Tema 04- La hibridació in situ com a tècnica didentificació cromosòmica

31 D epartament de G enètica En la actualidad la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) permite, con la utilización de dos sondas marcadas con sendos fluorocromos que emiten fluorescencia de colores diferentes, analizar anomalías cro- mosómicas (translocaciones, inversiones,...) tanto en células metafásicas como en interfase. Cuando la sonda se obtiene a partir del DNA total de un cromosoma aislado por citometría de flujo se obtiene la denominada pintura cromosómica. Tema 04- La hibridació in situ com a tècnica didentificació cromosòmica Análisis de amniocitos mediante FISH con sondas para los cromosomas 18 (CEP 18 Spectrum Aqua), X (CEP X Spectrum green) e Y (CEP Y Spectrum Orange) (Vysis). Se observa un cromosoma X (señal verde), un cromosoma Y (señal roja) y tres copias para el cromosoma 18. Esta célula corresponde a un feto masculino con trisomía 18. (Unidad de Genética. IVI-Valencia)

32 D epartament de G enètica Tema 04- La hibridació in situ com a tècnica didentificació cromosòmica Cariotipo espectral. Cada par de cromosomas metafásicos presenta un color diferente. En el núcleo de una célula en interfase (parte supe- rior) la coloración específica de cada cromosoma refleja un entramado de fibras de cromatina.

33 D epartament de G enètica La pintura cromosómica puede extenderse a todos los cromosomas procedentes de uno de los parentales deno- minándose entonces hibridación in situ genómica puesto que las sondas utilizadas proceden del DNA genómico de una de las especies parentales. Además, las pérdidas o ganancias de regiones cromosómicas específicas pueden detectarse mediante la técnica conocida como hibridación genómica comparada (CGH) en el que el DNA a analizar se marca con una sustancia que presenta un color y las células control normales con un segundo diferente. Seguidamente se hibridan los dos tipos de DNA con cromosomas de una metafase normal. Si cualquier región cromosómica del DNA bajo análisis se presenta en más cantidad (como pasa muchas veces en células tumorales) la región correspondiente de las metafases normales hibridará en exceso con la sonda proveniente de este DNA y se detectará la coloración correspondiente a la misma Tema 04- La hibridació in situ com a tècnica didentificació cromosòmica

34 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Ejemplo de hibridación genómica comparada Tema 04- La hibridació in situ com a tècnica didentificació cromosòmica

35 D epartament de G enètica El término heterocromatina fue introducido por Heitz (1928) como resultado de sus estudios de los cromosomas de musgos, diferenciando entre regiones cromosómicas picnóticas, o fuertemente teñidas en la interfase, y regiones que se tiñen menos. A las regiones picnóticas las denominó heterocromatina y a las que se teñían menos eucromatina. Tema 04- Eucromatina, heterocromatina i efecte de posició Eucromatina Regiones cromosómicas menos teñidas Heterocromatina Regiones cromosómicas fuertemente teñidas en interfase

36 D epartament de G enètica Las células en interfase presentan dos clases diferentes de heterocromatina, constitutiva (Brown, 1966), aquella que siempre es inactiva, de la cual la que se localiza en las regiones centroméricas y teloméricas es un ejemplo, y facultativa, definida como heterocromatina que puede volverse funcional o mejor como cromatina que puede volverse heterocromática y en consecuencia, los genes que incluye pierden su capacidad funcional. Un ejemplo de este tipo de heterocromatina son los corpúsculos de Barr. La principal consecuencia de la formación de heterocromatina en una determinada zona es la represión de la transcripción, tanto de la propia heterocromatina como en las regiones de eucromatina adyacentes al dominio heterocromático. A la variabilidad de la expresión génica en los límites de la heterocromatina se la denomina variegación por efecto de posición. LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Tema 04- Eucromatina, heterocromatina i efecte de posició

37 D epartament de G enètica Tema 04- Eucromatina, heterocromatina i efecte de posició Variegación por efecto de posición en la expresión del gen white de Drosophila

38 D epartament de G enètica Tema 04- El cromosoma vehicle de lherència Genetic Science Learning Center (2009, October 18) Make a Karyotype. Learn.Genetics. Retrieved October 18, 2009, from Genetics: a conceptual approach 3rd. Edition Animations: 11.1 levels of chromatin structure 0|00550|00560|00570|00010|00020|00030|00040|00050|01000|02000|03000|04000|05000|06000|07000|08000|09000|10000|11000|12 000|13000|14000|15000|16000|17000|18000|19000|20000|21000|22000|23000|24000|25000|26000|99000|&ns=279&uid=0&rau=0 DNA from the beginning 29 DNA is packaged in a chromosome

39 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Tema 04- El cromosoma vehicle de lherència Segunda parte

40 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Uno de los grandes avances de la Genética fue determinar que los genes, factores hereditarios de Mendel, están asociados a unas estructuras celulares específicas, los cromosomas, hecho que, como ya hemos dicho, permitió establecer la conocida como teoría cromosómica de la herencia. Datos previos: R. Brown describió y nombró el núcleo celular O. Hertwig demostró su papel directo en la fertilización del erizo de mar Valdeyer introdujo el término cromosoma W.C. Schneider y W. Fleming, separadamente, demostraron que los cromosomas se dividen longitudinalmente dentro del núcleo durante la división celular E. Van Beneden demostró que estos cromosomas divididos son distribuidos en partes iguales en las dos células hijas

41 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Los genes se encuentran en los cromosomas Fue Sutton en 1902 quién mostró el significado de la división reductora que tiene lugar en la meiosis y el primero en reconocer el paralelismo entre el comportamiento de los cromosomas y la segregación mendeliana de las caracte- rísticas hereditarias. Sus trabajos, junto con los de Boveri (1902), constituyen la base citológica de la teoría genética y dieron lugar a la Teoría cromosómica de la Herencia o Hipótesis de Sutton-Boveri La Teoría cromosómica de la Herencia puede ser resumida en tres puntos fundamentales: Los genes se encuentran situados en los cromosomas. La ordenación de los genes en los cromosomas es lineal. El fenómeno genético de la recombinación es consecuencia de un fenómeno citológico de intercambio de segmentos cromosómicos.

42 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Estudios citológicos proporcionan las primeras pruebas 1913, Elinor Carothers, los cromosomas no homólogos se transmiten de manera independiente Las dos posibilidades como puede segregar un par de cromosomas heteromórficos y un cromosoma sin homólogo. Alfred Blakeslee los diferentes cromosomas tienen un papel específico sobre el fenotipo Morfología de los frutos presentados por las diferentes líneas de Datura sintetizadas por Blakeslee; cada una presenta la dotación cromosómica completa, además de un cromosoma extra diferente.

43 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Establecimiento de la Teoría Cromosómica de la Herencia Ligamiento al sexo y herencia cruzada LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA En el año 1906 L. Doncaster y G. H. Raynor trabajando con dos cepas diferentes de la mariposa Abraxas, una de alas claras y la otra de alas oscuras describieron el fenómeno que denominaron de herencia cruzada en referencia al hecho de que los hijos se asemejan a las madres y las hijas a los padres. Patrón de herencia cruzada presentado por el carácter coloración de los alelos en la mariposa Abraxas

44 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Establecimiento de la Teoría Cromosómica de la Herencia La explicación de este tipo de herencia se encontró en el año 1910 en el laboratorio de Thomas Hunt Morgan. Resultados de los cruces hechos por T.H. Morgan con la mutación white de D. melanogaster. (A) Obtención de machos de ojos blancos. (B) Establecimiento de la cepa de ojos blancos. (C) Cruce recíproco al primero y obtención de un fenómeno de herencia cruzada LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA

45 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Establecimiento de la Teoría Cromosómica de la Herencia Llegado a este punto y teniendo en cuenta los estudios citológicos de otros autores como Edmon Wilson con Protenor, en el que describió el cromosoma X y el sistema de determinación del sexo XX/XO, y Nettie Stevens, que, trabajando con Tenebrio y posteriormente con Drosophila, describió la presencia de un par de cromosomas heteromórficos que denominó X e Y, los cuales estaban asociados al sexo de manera que las hembras mostraban la pareja homomórfica XX y los machos la pareja heteromórfica XY, Morgan interpretó estos resultados proponiendo la hipótesis de que los alelos para la coloración roja o blanca de los ojos están presentes en el cromosoma X, pero no en el cromosoma Y de Drosophila.

46 La consolidación de la teoría fue posible merced a uno de los estudiantes de Morgan, Calvin Bridges, que continuó los estudios anteriores y, al rehacer a gran escala el cruce entre hembras de fenotipo ojos blancos y machos de fenotipo ojos rojos, obtuvo unos pocos individuos inesperados entre la descendencia. D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Establecimiento de la Teoría Cromosómica de la Herencia Esquema de los cruces hechos por Bridges, en los cuales obtuvo las descendencias excepcionales prima- ria y secundaria

47 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Establecimiento de la Teoría Cromosómica de la Herencia Sugirió la hipótesis de que fenómenos poco frecuentes de no disyunción meiótica podrían ser los responsables de la aparición de la descendencia excepcional primaria. Para explicar la descendencia excepcional secundaria postuló que en la meiosis de las hembras excepcionales XXY tendría que producirse la segregación de estos cromosomas de manera que se diese el emparejamiento y segregación entre los cromosomas X con mayor probabilidad (84%) que entre un cromosoma X y el cromosoma Y (16%). Consecuencias de la no-disyunción en la primera o segunda división meiótica. Tres posibles patrones de segregación diferentes de la meiosis en una hembra XXY.

48 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Establecimiento de la Teoría Cromosómica de la Herencia Posible origen de la descendencia excepcional secundaria resultante de los tipos gaméticos específicos producidos por un parental XXY. confirmó a escala citológica 1. Que los machos de la descendencia excepcional primaria sólo presentan un cromosoma X y son X0, mientras que las hembras excepcionales son XXY. 2. Que las hembras de la descendencia excepcional secundaria son como las anteriores, es decir XXY, mientras que los machos excepcionales ahora son XY, como había supuesto y, en consecuencia, fértiles. 3. Que la mitad de las hembras de ojos rojos hermanas de las hembras excep- cionales de ojos blancos son citológi- camente XXY, mientras que la otra mitad es XX. 4. Que la mitad de los machos de ojos blancos hijos de las hembras excepcionales de ojos blancos también son ellos mismos descendencia excepcional, citológicamente XYY, mientras que la otra mitad de machos de ojos blancos son citológicamente XY.

49 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Herencia ligada a los cromosomas sexuales Por lo general, los cromosomas sexuales tienen una parte homóloga, en la cual los dos llevan información para los genes que ahí se localizan, y una parte no homóloga o diferencial, en que cada cromosoma lleva una información, unos genes, diferentes y que por lo tanto falta en el otro. Cuando se habla de uno de estos genes que se localiza en la región diferencial de los cromosomas se dice que se presenta en hemicigosis, para diferenciarlo del término homocigosis, que lleva implícita la presencia de dos alelos. Regiones homólogas y diferenciales pre- sentes en los cromosomas sexuales humanos y de la planta Melandrium album. Las regiones homólogas pueden emparejarse en la meiosis y posibilitar fenómenos de entrecruzamiento.

50 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Herencia ligada a los cromosomas sexuales LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Este hecho tiene dos consecuencias fundamentales: 1.por un lado, el problema de descompensación de la dosis génica que pueden tener algunos individuos dado que no disponen de las dos copias del gen, y por otro, 2.como los cromosomas X e Y tienen un papel fundamental en la determinación del sexo de muchas especies, el hecho de que determinadas características estén localizadas en las partes diferenciales de estos cromosomas provoca que su frecuencia fenotípica sea diferente según el sexo de los individuos. Por esto se dice que estas características están ligadas al sexo, aunque es más correcto denominarlas caracteres ligados a los cromosomas sexuales.

51 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Herencia ligada a los cromosomas sexuales 1. Herencia ligada al cromosoma X LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Este tipo de herencia es debida a la acción de genes que se encuentran en loci pertenecientes a la parte diferencial del cromosoma X. Herencia de la hemofilia en las familias reales de Europa. El origen es la aparición, quizás en las células reproductoras de la reina Victoria de Inglaterra o en uno de sus padres, de un alelo recesivo que impide la coagulación de la sangre.

52 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Herencia ligada a los cromosomas sexuales 1. Herencia ligada al cromosoma X LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Ejemplo de genealogías donde se muestran las principales carac- terísticas de la herencia de caracteres recesivos (A) o dominantes (B), ligados al cromosoma X. Test de daltonismo

53 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Herencia ligada a los cr. sexuales 2. Herencia ligada al cromosoma Y Esta herencia es debida a la acción de genes que se encuentran loca- lizados en loci situados en la parte diferencial del cromosoma Y. También recibe el nombre de herencia holándrica. Esquema de cromosoma Y donde se muestra la región pseudoautosómica y la región no apareante y por lo tanto no recombinante con el cromosoma X. De esta segunda se indican sólo los genes operativos, el estudio de los cuales ha permitido trazar la historia evolutiva de los cromosomas X e Y.

54 D epartament de G enètica Tema 04-Cromosomas y herencia Herencia ligada a los cromosomas sexuales 3. Herencia ligada a los cromosomas X e Y LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Este tipo de herencia se produce por la acción de genes que se encuentran localizados en la parte homóloga de los cromosomas sexuales y, por lo tanto, están presentes en dos copias en los dos sexos. También recibe los nombres de herencia parcialmente ligada al sexo o herencia pseudoautosómica. Ejemplo de herencia parcialmente ligada al sexo. El cruce entre hembras bobbed y machos normales produce una F2 en que todos los individuos bobbed son mutantes

55 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Tema 04-Cromosomes i herència Cromosomes sexuals i la compensació de dosi gènica La presència de dos cromosomes X en les femelles i només un en els mascles és única comparada amb la igualtat en el nombre d'autosomes presents en totes les cèl·lules de l'organisme. Aquesta particularitat crea un problema de dosi gènica per als gens localitzats en aquest cromosoma X.

56 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Tema 04-Cromosomes i herència Cromosomes sexuals i la compensació de dosi gènica En D. melanogaster, els dos cromosomes X de la femella són actius i la compensació de dosi té lloc en els mascles mitjançant hipertranscripció del seu cromosoma X. Al contrari, en C. elegans la compensació de dosi té lloc en les femelles mitjançant hipotranscripció dels seus cromosomes X. Finalment, els mamífers en general, i l'home en particular, resolen el problema mitjançant la inactivació d'un dels dos cromosomes X presents en les femelles.

57 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Tema 04-Cromosomes i herència Cromosomes sexuals i la compensació de dosi gènica Representació esquemàtica de la hipòtesi de Lyon. Després de la inactivació aleatòria d'un dels dos cromosomes X en cada nucli femení, les cèl·lules descendents presenten inactiu el mateix cromosoma, de manera que l'individu adult és un mosaic. A la dreta, fotografia duna gata calicó.

58 D epartament de G enètica LLUÍS PASCUAL UNIVERSITAT DE VALÈNCIA Extraído de T. H.Morgans resistance to the chromosome theory. Keith R. Benson. Nature Reviews Genetics. vol 2. Pp: Junio 2001.


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